摘要：克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心血管疾病方面有了重大發(fā)現(xiàn)。
克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心血管疾病方面有了重大發(fā)現(xiàn)。《自然通訊》的研究發(fā)現(xiàn)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的廢物，然后在肝臟中被吸收和形成的苯乙酰谷氨酰胺(PAG)，一旦進(jìn)入循環(huán)，就會與心臟細(xì)胞上β -2腎上腺素能受體上以前未被發(fā)現(xiàn)的位置相互作用。
PAG與β -2腎上腺素能受體相互作用，影響心肌細(xì)胞收縮的力度，研究人員認(rèn)為這一過程導(dǎo)致心力衰竭。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，先前被認(rèn)為與信號活動無關(guān)的β -2腎上腺素能受體的突變部分阻止了PAG抑制受體的功能。
圖1 腸道微生物產(chǎn)生的苯乙酰谷氨酰胺是β2-腎上腺素能受體的內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑
這是由克利夫蘭診所勒納研究所心血管和代謝科學(xué)主席、預(yù)防心臟病學(xué)聯(lián)合部門負(fù)責(zé)人Stanley Hazen博士領(lǐng)導(dǎo)的一系列PAG研究中的最新研究。Hazen博士的實(shí)驗(yàn)室先前證明，受試者體內(nèi)PAG循環(huán)水平升高與心力衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)，并導(dǎo)致心力衰竭患者的預(yù)后更差。他們還表明，腸道微生物PAG信號通路與許多心力衰竭相關(guān)特征和心血管疾病風(fēng)險有機(jī)制聯(lián)系。Hazen博士說，新的發(fā)現(xiàn)使我們更接近于治療這一途徑，以開發(fā)一種改進(jìn)的治療方法來預(yù)防心力衰竭。
阻斷-2腎上腺素能受體是不完善的
一種常用的治療心力衰竭和血壓的心臟藥物，被稱為-受體阻滯劑，針對我們身體的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。這種關(guān)鍵反應(yīng)由腎上腺素能受體控制，是生存的基礎(chǔ);但是隨著時間的推移，反復(fù)的戰(zhàn)斗或逃跑會導(dǎo)致心臟的慢性損傷，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)展。Sathyamangla Prasad博士是這項(xiàng)研究的主要作者之一，他將自己在腎上腺素能受體和心力衰竭方面的專業(yè)知識貢獻(xiàn)給了這項(xiàng)研究。
緩解心臟壓力的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是使用-受體阻滯劑藥物，它可以作為-2腎上腺素能受體的開關(guān)。為了激活“戰(zhàn)斗或逃跑”通路，像腎上腺素這樣的激素直接結(jié)合到- 2和能受體的定制槽中，就像鑰匙滑入鎖中一樣。
受體阻滯劑也被設(shè)計(jì)成同樣的鎖孔，防止腎上腺素和其他激素與-2腎上腺素能受體結(jié)合。這反過來又會導(dǎo)致心率減慢，減輕心臟的壓力，打開血管。本研究小組先前的研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)PAG水平與心力衰竭的存在和嚴(yán)重程度指數(shù)相關(guān)，PAG直接促進(jìn)心力衰竭相關(guān)特征，包括心跳減弱。通過在臨床前模型中使用一種常見的β受體阻滯劑，PAG對心力衰竭相關(guān)特征的不良影響被逆轉(zhuǎn)，從而加強(qiáng)了PAG、心力衰竭和β腎上腺素能受體之間的聯(lián)系。
圖2 HEK293細(xì)胞中不同激動劑的cAMP劑量反應(yīng)
新的PAG發(fā)現(xiàn)提供了其他潛在的治療選擇
目前的研究更深入地探討了PAG如何與我們的β -腎上腺素能受體相互作用。Prasenjit Saha博士是第一作者，也是Hazen博士實(shí)驗(yàn)室的成員，他對β -2腎上腺素能受體的不同區(qū)域進(jìn)行了突變，并測試了信號是否會與天然激素腎上腺素(也稱為腎上腺素)一起發(fā)生。臨床前試驗(yàn)表明，某些位置的突變使腎上腺素結(jié)合位點(diǎn)保持完整和功能，但突變受體不再受到PAG的負(fù)調(diào)控。
Hazen博士說，這些結(jié)果表明β -2腎上腺素能受體可以從第二個PAG結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，該位點(diǎn)作為腎上腺素信號通路的自定義“調(diào)光開關(guān)”。由于PAG與受體相互作用的位置與主要激素腎上腺素的位置不同，因此Hazen博士推斷，它們可以單獨(dú)靶向阻止有害的腸道微生物產(chǎn)生的PAG信號，同時仍然允許身體的天然腎上腺素信號通過。
Hazen博士說，他的研究小組的發(fā)現(xiàn)指出了一種全新的方法來開發(fā)調(diào)節(jié)-2腎上腺素能受體的藥物——一種比目前市場上更微妙的調(diào)節(jié)。他們目前正致力于開發(fā)針對PAG通路及其與腎上腺素能受體相互作用的藥物，作為治療心血管疾病的一種新形式。
“β受體阻滯劑更有針對性地阻斷來自腎上腺素能受體的有害信號，但允許健康信號通過，這將是一種治療或預(yù)防心血管疾病風(fēng)險的全新方法，”Hazen博士說。“這將有可能改善依賴-受體阻滯劑來緩解身體壓力反應(yīng)的患者的生活質(zhì)量。”
參考資料
[1] Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors
摘要：克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心血管疾病方面有了重大發(fā)現(xiàn)。
克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心血管疾病方面有了重大發(fā)現(xiàn)。《自然通訊》的研究發(fā)現(xiàn)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的廢物，然后在肝臟中被吸收和形成的苯乙酰谷氨酰胺(PAG)，一旦進(jìn)入循環(huán)，就會與心臟細(xì)胞上β -2腎上腺素能受體上以前未被發(fā)現(xiàn)的位置相互作用。
PAG與β -2腎上腺素能受體相互作用，影響心肌細(xì)胞收縮的力度，研究人員認(rèn)為這一過程導(dǎo)致心力衰竭。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，先前被認(rèn)為與信號活動無關(guān)的β -2腎上腺素能受體的突變部分阻止了PAG抑制受體的功能。
圖1 腸道微生物產(chǎn)生的苯乙酰谷氨酰胺是β2-腎上腺素能受體的內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑
這是由克利夫蘭診所勒納研究所心血管和代謝科學(xué)主席、預(yù)防心臟病學(xué)聯(lián)合部門負(fù)責(zé)人Stanley Hazen博士領(lǐng)導(dǎo)的一系列PAG研究中的最新研究。Hazen博士的實(shí)驗(yàn)室先前證明，受試者體內(nèi)PAG循環(huán)水平升高與心力衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)，并導(dǎo)致心力衰竭患者的預(yù)后更差。他們還表明，腸道微生物PAG信號通路與許多心力衰竭相關(guān)特征和心血管疾病風(fēng)險有機(jī)制聯(lián)系。Hazen博士說，新的發(fā)現(xiàn)使我們更接近于治療這一途徑，以開發(fā)一種改進(jìn)的治療方法來預(yù)防心力衰竭。
阻斷-2腎上腺素能受體是不完善的
一種常用的治療心力衰竭和血壓的心臟藥物，被稱為-受體阻滯劑，針對我們身體的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。這種關(guān)鍵反應(yīng)由腎上腺素能受體控制，是生存的基礎(chǔ);但是隨著時間的推移，反復(fù)的戰(zhàn)斗或逃跑會導(dǎo)致心臟的慢性損傷，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)展。Sathyamangla Prasad博士是這項(xiàng)研究的主要作者之一，他將自己在腎上腺素能受體和心力衰竭方面的專業(yè)知識貢獻(xiàn)給了這項(xiàng)研究。
緩解心臟壓力的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是使用-受體阻滯劑藥物，它可以作為-2腎上腺素能受體的開關(guān)。為了激活“戰(zhàn)斗或逃跑”通路，像腎上腺素這樣的激素直接結(jié)合到- 2和能受體的定制槽中，就像鑰匙滑入鎖中一樣。
受體阻滯劑也被設(shè)計(jì)成同樣的鎖孔，防止腎上腺素和其他激素與-2腎上腺素能受體結(jié)合。這反過來又會導(dǎo)致心率減慢，減輕心臟的壓力，打開血管。本研究小組先前的研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)PAG水平與心力衰竭的存在和嚴(yán)重程度指數(shù)相關(guān)，PAG直接促進(jìn)心力衰竭相關(guān)特征，包括心跳減弱。通過在臨床前模型中使用一種常見的β受體阻滯劑，PAG對心力衰竭相關(guān)特征的不良影響被逆轉(zhuǎn)，從而加強(qiáng)了PAG、心力衰竭和β腎上腺素能受體之間的聯(lián)系。
圖2 HEK293細(xì)胞中不同激動劑的cAMP劑量反應(yīng)
新的PAG發(fā)現(xiàn)提供了其他潛在的治療選擇
目前的研究更深入地探討了PAG如何與我們的β -腎上腺素能受體相互作用。Prasenjit Saha博士是第一作者，也是Hazen博士實(shí)驗(yàn)室的成員，他對β -2腎上腺素能受體的不同區(qū)域進(jìn)行了突變，并測試了信號是否會與天然激素腎上腺素(也稱為腎上腺素)一起發(fā)生。臨床前試驗(yàn)表明，某些位置的突變使腎上腺素結(jié)合位點(diǎn)保持完整和功能，但突變受體不再受到PAG的負(fù)調(diào)控。
Hazen博士說，這些結(jié)果表明β -2腎上腺素能受體可以從第二個PAG結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，該位點(diǎn)作為腎上腺素信號通路的自定義“調(diào)光開關(guān)”。由于PAG與受體相互作用的位置與主要激素腎上腺素的位置不同，因此Hazen博士推斷，它們可以單獨(dú)靶向阻止有害的腸道微生物產(chǎn)生的PAG信號，同時仍然允許身體的天然腎上腺素信號通過。
Hazen博士說，他的研究小組的發(fā)現(xiàn)指出了一種全新的方法來開發(fā)調(diào)節(jié)-2腎上腺素能受體的藥物——一種比目前市場上更微妙的調(diào)節(jié)。他們目前正致力于開發(fā)針對PAG通路及其與腎上腺素能受體相互作用的藥物，作為治療心血管疾病的一種新形式。
“β受體阻滯劑更有針對性地阻斷來自腎上腺素能受體的有害信號，但允許健康信號通過，這將是一種治療或預(yù)防心血管疾病風(fēng)險的全新方法，”Hazen博士說。“這將有可能改善依賴-受體阻滯劑來緩解身體壓力反應(yīng)的患者的生活質(zhì)量。”
參考資料
[1] Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors
