摘要：TGF- β和RAS信號通路共同作用，刺激肺癌的擴散。
說到癌癥轉移，一個巴掌拍不響。這是由紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)的研究人員領導的一項新研究的主要發現之一為TGF- β和RAS信號通路共同作用，刺激肺癌的擴散，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。
他們在動物模型中的發現表明，去掉這兩個信號中的一個，肺癌就不能擴散(轉移)到身體的新部位。
圖1 TGF-β和RAS聯合揭示了驅動轉移的啟動增強劑
這項研究發表在9月6日的《Cell》雜志上，指出了潛在預防轉移的新機會，這要歸功于對潛在過程的最新理解。
“大約90%的癌癥死亡是由轉移引起的，”該研究的第一作者、資深研究作者Joan Massagué博士實驗室的博士后研究員Jun Ho Lee博士說。“因此，了解、預防和治療轉移瘤的研究對改善許多人的生活有很大的潛力。”
兩個信號通路的故事:TGF- β和RAS
就其本身而言，TGF，一種被稱為細胞因子的信號蛋白;不是理想的藥物靶點。這是因為它在整個身體中扮演著各種重要的角色，幾乎不可能在不冒重大副作用的情況下阻斷它。
TGF- β通常在調節胚胎發育和損傷修復的程序中起關鍵作用。但在癌細胞轉移過程中，這些程序也會被激活，使原本無法移動的細胞有能力移動并侵入組織。
然而，研究人員發現，在這種情況下，轉移也需要RAS通路的輸入。
RAS的正常作用是將細胞外部的信號傳遞到細胞核，在細胞核中激活控制細胞生長、分裂和分化的基因。
在這里，研究人員確定了由RAS控制的轉錄因子(一種特異性調節某些基因活性的蛋白質)在轉移中起著關鍵作用。它被稱為RAS反應元件結合蛋白1 (RREB1)。他們發現RREB1與一種被稱為SMAD4的信號復合物合作，SMAD4由TGF- β控制。在小鼠模型中，抑制RREB1阻斷了轉移過程，提示它可能是一個潛在的新藥物靶點。包括肺癌和肺纖維化等相關疾病。
為什么環境對TGF- β在癌癥轉移中的作用至關重要
這項研究匯集了兩個長期以來的研究領域:TGF- β信號和轉移。
Massagué博士是斯隆凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的主任，也是MSK的首席科學官，他因發現了轉化生長因子- β (TGF- β)信號的作用機制而聞名。TGF- β蛋白家族在許多不同細胞類型的增殖和分化中起著關鍵作用，控制著從胚胎到成年的組織形成和再生。Massagué博士資深研究作者說：“我們知道TGF- β通路促進損傷修復并抑制健康組織中腫瘤的形成，但當腫瘤設法生長時，它促進轉移。所以這是我們想要理解的一個大問題:轉移是如何利用正常存在的東西來保持組織健康，并利用它來促進轉移性生長的?這導致了我實驗室的整個研究項目。”
另一種說法是，TGF-幫助正常細胞再生，但當被癌癥吸收時，這種再生就會變成失控的生長，而不是健康的更新。
在這項研究中，研究小組揭示了在這一過程中起作用的機制，揭示了RAS和TGF- β輸入都是轉移起飛所需的，至少在這種最常見的肺癌中，纖維疤痕組織的生長是一個關鍵組成部分。
除了癌癥，由TGF- β驅動的肺纖維化還影響著全世界成千上萬的人。雖然靶向TGF- β被認為是有希望的，但長期使用TGF-β抑制劑治療轉移性癌癥或纖維化可能會導致顯著的副作用。例如，Massagué博士指出，破壞TGF- β的工作可能會導致免疫系統過度活躍。
他說:“因此，生物技術行業一直在尋找針對TGF- β的方法，只是部分時間或有限的方法。在這里，我們發現了一種新的候選干預方法，只關注我們現在知道的轉移和纖維化也需要的伴侶信號。”
進一步了解癌癥的擴散能力
這項研究是MSK更廣泛努力的一部分，旨在揭示癌癥的進展和擴散。
“在研究癌癥與其生長環境之間的相互作用時，這被稱之為“腫瘤微環境”，我們開始揭示癌癥程序是如何由特定信號驅動的，包括預先建立的反應模式，改變癌細胞和附近細胞的行為，”Massagué博士解釋說。
在這種情況下，這些附近的細胞包括制造膠原纖維的成纖維細胞。
此外，像這樣的研究試圖了解轉移背后的力量，進一步揭示了損傷后組織的整體維持和再生是如何緊密組織和精心安排的，Massagué博士說。
他說:“然后，我們可以將這些理解擴展到其他腫瘤類型，轉移發展的身體其他器官，以及其他形式的纖維化。”
這種研究只能在MSK這樣的地方進行
Massagué說，這項研究還證明了科學合作的力量，以及在MSK這樣的地方可能發生的事情，在這里，跨學科合作是文化的一個關鍵方面。
例如，他說，該研究的第一作者Lee博士從斯隆凱特林研究所和紀念醫院招募了科學合作者，為實驗室專業之外的研究方面做出貢獻。
“這個項目花了好幾年的時間，在我們知道它將走向何方之前，Lee博士所問的關于轉移的科學問題的本質吸引了其他研究人員，”Massagué博士說。
參考資料
[1] TGF-β and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis
摘要：TGF- β和RAS信號通路共同作用，刺激肺癌的擴散。
說到癌癥轉移，一個巴掌拍不響。這是由紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)的研究人員領導的一項新研究的主要發現之一為TGF- β和RAS信號通路共同作用，刺激肺癌的擴散，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。
他們在動物模型中的發現表明，去掉這兩個信號中的一個，肺癌就不能擴散(轉移)到身體的新部位。
圖1 TGF-β和RAS聯合揭示了驅動轉移的啟動增強劑
這項研究發表在9月6日的《Cell》雜志上，指出了潛在預防轉移的新機會，這要歸功于對潛在過程的最新理解。
“大約90%的癌癥死亡是由轉移引起的，”該研究的第一作者、資深研究作者Joan Massagué博士實驗室的博士后研究員Jun Ho Lee博士說。“因此，了解、預防和治療轉移瘤的研究對改善許多人的生活有很大的潛力。”
兩個信號通路的故事:TGF- β和RAS
就其本身而言，TGF，一種被稱為細胞因子的信號蛋白;不是理想的藥物靶點。這是因為它在整個身體中扮演著各種重要的角色，幾乎不可能在不冒重大副作用的情況下阻斷它。
TGF- β通常在調節胚胎發育和損傷修復的程序中起關鍵作用。但在癌細胞轉移過程中，這些程序也會被激活，使原本無法移動的細胞有能力移動并侵入組織。
然而，研究人員發現，在這種情況下，轉移也需要RAS通路的輸入。
RAS的正常作用是將細胞外部的信號傳遞到細胞核，在細胞核中激活控制細胞生長、分裂和分化的基因。
在這里，研究人員確定了由RAS控制的轉錄因子(一種特異性調節某些基因活性的蛋白質)在轉移中起著關鍵作用。它被稱為RAS反應元件結合蛋白1 (RREB1)。他們發現RREB1與一種被稱為SMAD4的信號復合物合作，SMAD4由TGF- β控制。在小鼠模型中，抑制RREB1阻斷了轉移過程，提示它可能是一個潛在的新藥物靶點。包括肺癌和肺纖維化等相關疾病。
為什么環境對TGF- β在癌癥轉移中的作用至關重要
這項研究匯集了兩個長期以來的研究領域:TGF- β信號和轉移。
Massagué博士是斯隆凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的主任，也是MSK的首席科學官，他因發現了轉化生長因子- β (TGF- β)信號的作用機制而聞名。TGF- β蛋白家族在許多不同細胞類型的增殖和分化中起著關鍵作用，控制著從胚胎到成年的組織形成和再生。Massagué博士資深研究作者說：“我們知道TGF- β通路促進損傷修復并抑制健康組織中腫瘤的形成，但當腫瘤設法生長時，它促進轉移。所以這是我們想要理解的一個大問題:轉移是如何利用正常存在的東西來保持組織健康，并利用它來促進轉移性生長的?這導致了我實驗室的整個研究項目。”
另一種說法是，TGF-幫助正常細胞再生，但當被癌癥吸收時，這種再生就會變成失控的生長，而不是健康的更新。
在這項研究中，研究小組揭示了在這一過程中起作用的機制，揭示了RAS和TGF- β輸入都是轉移起飛所需的，至少在這種最常見的肺癌中，纖維疤痕組織的生長是一個關鍵組成部分。
除了癌癥，由TGF- β驅動的肺纖維化還影響著全世界成千上萬的人。雖然靶向TGF- β被認為是有希望的，但長期使用TGF-β抑制劑治療轉移性癌癥或纖維化可能會導致顯著的副作用。例如，Massagué博士指出，破壞TGF- β的工作可能會導致免疫系統過度活躍。
他說:“因此，生物技術行業一直在尋找針對TGF- β的方法，只是部分時間或有限的方法。在這里，我們發現了一種新的候選干預方法，只關注我們現在知道的轉移和纖維化也需要的伴侶信號。”
進一步了解癌癥的擴散能力
這項研究是MSK更廣泛努力的一部分，旨在揭示癌癥的進展和擴散。
“在研究癌癥與其生長環境之間的相互作用時，這被稱之為“腫瘤微環境”，我們開始揭示癌癥程序是如何由特定信號驅動的，包括預先建立的反應模式，改變癌細胞和附近細胞的行為，”Massagué博士解釋說。
在這種情況下，這些附近的細胞包括制造膠原纖維的成纖維細胞。
此外，像這樣的研究試圖了解轉移背后的力量，進一步揭示了損傷后組織的整體維持和再生是如何緊密組織和精心安排的，Massagué博士說。
他說:“然后，我們可以將這些理解擴展到其他腫瘤類型，轉移發展的身體其他器官，以及其他形式的纖維化。”
這種研究只能在MSK這樣的地方進行
Massagué說，這項研究還證明了科學合作的力量，以及在MSK這樣的地方可能發生的事情，在這里，跨學科合作是文化的一個關鍵方面。
例如，他說，該研究的第一作者Lee博士從斯隆凱特林研究所和紀念醫院招募了科學合作者，為實驗室專業之外的研究方面做出貢獻。
“這個項目花了好幾年的時間，在我們知道它將走向何方之前，Lee博士所問的關于轉移的科學問題的本質吸引了其他研究人員，”Massagué博士說。
參考資料
[1] TGF-β and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis
