摘要：研究人員首次發現了與退化相關的“分子標記”
研究人員首次發現了與退化相關的“分子標記”——細胞及其基因調節網絡中可觀察到的變化——這些標記在影響大腦不同區域的幾種形式的癡呆癥中是共有的。重要的是，加州大學洛杉磯分校領導的研究發表在《Cell》雜志上，還確定了不同形式的癡呆癥的特異性標記，這些綜合發現代表了在尋找病因、治療和治愈方面的潛在范式轉變。
“這項工作為神經退行性變的機制提供了新的見解，并為治療方法的發展確定了新的候選途徑，”資深和通訊作者Daniel Geschwind博士說。
圖1 單細胞基因組學揭示癡呆癥的交叉疾病和疾病特異性途徑
以前的研究一次只關注一種疾病。這些研究被稱為病例對照研究，它們將“患病”細胞與正常細胞進行比較，通常只關注大腦的一個區域。但在這項研究中，科學家們還觀察了三種不同形式的癡呆癥的分子變化，這些癡呆癥可能涉及“tau病理學”，即在不同疾病的脆弱區域中異常tau蛋白的積累。
他們對超過100萬個細胞進行了單細胞基因組分析，以確定三種相關疾病中不同的和共享的分子標記:阿爾茨海默病、額顳葉癡呆(FTD)和進行性核上性麻痹(PSP)。除了驗證先前在阿爾茨海默氏癥中觀察到的變化之外，他們還確定了幾十種細胞類型，這些細胞類型的變化在多種癡呆癥中是共同的，還有幾種細胞類型的疾病變化是特定于一種疾病的，其中許多以前沒有被發現。
加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院人類遺傳學、神經病學和精神病學教授，加州大學洛杉磯分校健康中心精確健康研究所所長Daniel Geschwind醫學博士說:“不同的情況有不同的退化模式。我們認為，除了典型的病例對照比較外，對不同疾病的病例進行比較，將有助于確定神經退行性變的共同組成部分，并了解所有這些疾病背后的細胞類型特異性變化。大多數研究只分析了一個大腦區域——典型的是額葉。在癡呆癥和更普遍的神經退行性疾病中，特定的大腦區域和細胞在每種疾病中都是最脆弱的。這就是導致不同疾病的不同癥狀和體征的原因。由于區域脆弱性是這些疾病的核心特征，我們認為研究多個區域會帶來新的見解，事實也確實如此。除了識別共享和獨特的分子標記外，我們還展示了遺傳風險與大腦中改變的這些疾病特異性途徑之間的關系。”
利用這種研究設計，研究人員發現了四個基因，這些基因標記了所有三種疾病的脆弱神經元，突出了可用于開發新治療方法的途徑。
加州大學洛杉磯分校David Geffen醫學院神經病學和神經行為遺傳學助理教授、第一作者Jessica Rexach說這項工作“深刻地改變了”她對潛在疾病易感性機制的看法。“我們發現了幾種截然不同的分子差異，這些差異將患有一種癡呆癥的人的細胞與患有密切相關疾病的人的細胞區分開來，這是一件了不起的事，也令人感到謙卑。盡管這些疾病特異性差異只是患病大腦中觀察到的少數變化，但它們與遺傳性密切相關。這一令人驚訝的發現為理解某些基因為什么以及如何影響患一種腦部疾病的風險而不是另一種密切相關的疾病開辟了新的途徑。”
阿爾茨海默病、FTD和PSP總共影響了全球2800多萬人。盡管對阿爾茨海默氏癥進行了廣泛的研究，但目前還沒有治愈方法，而且現有的已批準的藥物只能減緩疾病的進展。很少有臨床試驗可用于FTD和PSP。
圖2 三種tau蛋白病三個區域的單細胞分辨率轉錄組圖譜
Rexach說:“我們已經創建了一個廣泛的數據資源，為識別和探索神經退行性癡呆的新治療候選者鋪平了道路。我們已經確定了特定的分子，現在可以在實驗系統中作為潛在的新型疾病調節劑推進-重要的是，基于主要的人類疾病數據。此外，我們發現了意想不到的概念現象，可以解釋為什么某些細胞對疾病表現出更強的彈性或脆弱性，我們渴望進一步研究這些發現。”
這項研究：
確定了阿爾茨海默病特有的獨特變化，并證明了在阿爾茨海默病中也觀察到其他疾病的一些發現，確定了治療開發的目標。
發現“細胞恢復程序”——支持細胞對損傷作出反應的分子機制——在比較不同疾病的相同細胞類型時，激活或失敗的方式不同。
我們驚訝地發現，這三種疾病中的每一種都在初級視覺皮層的細胞中發生了變化，初級視覺皮層是大腦中處理視覺信息的區域，被認為不受癡呆癥的影響。在PSP中，這一發現揭示了以前未知的腦細胞星形膠質細胞的變化。
確定了PSP中某些tau相關基因和其他基因表達的特異性變化。這些似乎與PSP中觀察到的獨特的腦細胞退化模式有關。
作者們下一步將開始實驗來驗證他們的發現的因果性，他們預計這項研究將激發類似的交叉障礙研究。
“這些數據表明，已知的風險基因在特定的神經元和神經膠質狀態或細胞類型中起作用，在相關疾病中存在差異。此外，因果相關的疾病狀態可能僅限于特定的細胞類型和區域。這強調了在細胞水平上檢查多個大腦區域以了解因果疾病途徑的重要性，我們認為這為恢復力和脆弱性的共享和疾病特定方面提供了更清晰的圖景，從而為治療路線圖提供信息。”
參考資料
[1] Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics.
摘要：研究人員首次發現了與退化相關的“分子標記”
研究人員首次發現了與退化相關的“分子標記”——細胞及其基因調節網絡中可觀察到的變化——這些標記在影響大腦不同區域的幾種形式的癡呆癥中是共有的。重要的是，加州大學洛杉磯分校領導的研究發表在《Cell》雜志上，還確定了不同形式的癡呆癥的特異性標記，這些綜合發現代表了在尋找病因、治療和治愈方面的潛在范式轉變。
“這項工作為神經退行性變的機制提供了新的見解，并為治療方法的發展確定了新的候選途徑，”資深和通訊作者Daniel Geschwind博士說。
圖1 單細胞基因組學揭示癡呆癥的交叉疾病和疾病特異性途徑
以前的研究一次只關注一種疾病。這些研究被稱為病例對照研究，它們將“患病”細胞與正常細胞進行比較，通常只關注大腦的一個區域。但在這項研究中，科學家們還觀察了三種不同形式的癡呆癥的分子變化，這些癡呆癥可能涉及“tau病理學”，即在不同疾病的脆弱區域中異常tau蛋白的積累。
他們對超過100萬個細胞進行了單細胞基因組分析，以確定三種相關疾病中不同的和共享的分子標記:阿爾茨海默病、額顳葉癡呆(FTD)和進行性核上性麻痹(PSP)。除了驗證先前在阿爾茨海默氏癥中觀察到的變化之外，他們還確定了幾十種細胞類型，這些細胞類型的變化在多種癡呆癥中是共同的，還有幾種細胞類型的疾病變化是特定于一種疾病的，其中許多以前沒有被發現。
加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院人類遺傳學、神經病學和精神病學教授，加州大學洛杉磯分校健康中心精確健康研究所所長Daniel Geschwind醫學博士說:“不同的情況有不同的退化模式。我們認為，除了典型的病例對照比較外，對不同疾病的病例進行比較，將有助于確定神經退行性變的共同組成部分，并了解所有這些疾病背后的細胞類型特異性變化。大多數研究只分析了一個大腦區域——典型的是額葉。在癡呆癥和更普遍的神經退行性疾病中，特定的大腦區域和細胞在每種疾病中都是最脆弱的。這就是導致不同疾病的不同癥狀和體征的原因。由于區域脆弱性是這些疾病的核心特征，我們認為研究多個區域會帶來新的見解，事實也確實如此。除了識別共享和獨特的分子標記外，我們還展示了遺傳風險與大腦中改變的這些疾病特異性途徑之間的關系。”
利用這種研究設計，研究人員發現了四個基因，這些基因標記了所有三種疾病的脆弱神經元，突出了可用于開發新治療方法的途徑。
加州大學洛杉磯分校David Geffen醫學院神經病學和神經行為遺傳學助理教授、第一作者Jessica Rexach說這項工作“深刻地改變了”她對潛在疾病易感性機制的看法。“我們發現了幾種截然不同的分子差異，這些差異將患有一種癡呆癥的人的細胞與患有密切相關疾病的人的細胞區分開來，這是一件了不起的事，也令人感到謙卑。盡管這些疾病特異性差異只是患病大腦中觀察到的少數變化，但它們與遺傳性密切相關。這一令人驚訝的發現為理解某些基因為什么以及如何影響患一種腦部疾病的風險而不是另一種密切相關的疾病開辟了新的途徑。”
阿爾茨海默病、FTD和PSP總共影響了全球2800多萬人。盡管對阿爾茨海默氏癥進行了廣泛的研究，但目前還沒有治愈方法，而且現有的已批準的藥物只能減緩疾病的進展。很少有臨床試驗可用于FTD和PSP。
圖2 三種tau蛋白病三個區域的單細胞分辨率轉錄組圖譜
Rexach說:“我們已經創建了一個廣泛的數據資源，為識別和探索神經退行性癡呆的新治療候選者鋪平了道路。我們已經確定了特定的分子，現在可以在實驗系統中作為潛在的新型疾病調節劑推進-重要的是，基于主要的人類疾病數據。此外，我們發現了意想不到的概念現象，可以解釋為什么某些細胞對疾病表現出更強的彈性或脆弱性，我們渴望進一步研究這些發現。”
這項研究：
確定了阿爾茨海默病特有的獨特變化，并證明了在阿爾茨海默病中也觀察到其他疾病的一些發現，確定了治療開發的目標。
發現“細胞恢復程序”——支持細胞對損傷作出反應的分子機制——在比較不同疾病的相同細胞類型時，激活或失敗的方式不同。
我們驚訝地發現，這三種疾病中的每一種都在初級視覺皮層的細胞中發生了變化，初級視覺皮層是大腦中處理視覺信息的區域，被認為不受癡呆癥的影響。在PSP中，這一發現揭示了以前未知的腦細胞星形膠質細胞的變化。
確定了PSP中某些tau相關基因和其他基因表達的特異性變化。這些似乎與PSP中觀察到的獨特的腦細胞退化模式有關。
作者們下一步將開始實驗來驗證他們的發現的因果性，他們預計這項研究將激發類似的交叉障礙研究。
“這些數據表明，已知的風險基因在特定的神經元和神經膠質狀態或細胞類型中起作用，在相關疾病中存在差異。此外，因果相關的疾病狀態可能僅限于特定的細胞類型和區域。這強調了在細胞水平上檢查多個大腦區域以了解因果疾病途徑的重要性，我們認為這為恢復力和脆弱性的共享和疾病特定方面提供了更清晰的圖景，從而為治療路線圖提供信息。”
參考資料
[1] Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics.
