摘要：營養(yǎng)偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學(xué)家們長期以來的謎團。
索爾克科學(xué)家建立細胞營養(yǎng)與身份之間的新聯(lián)系，稱針對營養(yǎng)依賴性活動可以改善免疫療法
早餐吃炒雞蛋還是吃蘋果可能不會決定你的一天。然而，對于你的細胞來說，在相似的微觀營養(yǎng)素之間做出選擇可能會決定它們的整個身份。營養(yǎng)偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學(xué)家們長期以來的謎團——直到索爾克研究所的一組免疫學(xué)家揭示了營養(yǎng)與細胞身份之間復(fù)雜關(guān)系的新框架。
圖1 營養(yǎng)驅(qū)動的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細胞命運研究人員在探索不同種類的免疫細胞時找到了答案。免疫系統(tǒng)依靠專門的“效應(yīng)”T 細胞來抵抗病原體，但在 HIV 或癌癥等慢性感染中，這些細胞的持續(xù)激活會將它們變成無法繼續(xù)戰(zhàn)斗的“疲憊”T 細胞。在這項新研究中，索爾克科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從醋酸鹽到檸檬酸鹽的營養(yǎng)轉(zhuǎn)換在決定 T 細胞命運方面起著關(guān)鍵作用，使它們從活躍的效應(yīng)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠v細胞。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了代謝變化如何影響 T 細胞身份，并為干預(yù)維持免疫功能開辟了途徑。
不同的營養(yǎng)素可以改變細胞的基因表達、功能和特性，這一發(fā)現(xiàn)大大促進了科學(xué)家對營養(yǎng)與全身細胞健康之間關(guān)系的理解。還有可能開發(fā)出針對這些營養(yǎng)依賴機制的新療法，以幫助 T 細胞保持活躍，并在對抗癌癥或 HIV 等慢性疾病時保持能量優(yōu)化。
研究結(jié)果發(fā)表在《Science》。
“你知道有句俗語叫‘你吃什么就是什么’嗎？現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象在細胞中實際發(fā)揮作用的方式?！?這項研究的資深作者，也是索爾克 NOMIS 主席Susan Kaech說。“這在兩個層面上確實令人興奮：從根本上講，我們的研究結(jié)果表明，細胞的功能與其營養(yǎng)直接相關(guān)；從更具體的層面上講，這為 T 細胞如何出現(xiàn)功能障礙或衰竭以及我們可以采取哪些措施來預(yù)防這種情況提供了新的見解。”
新陳代謝是一個中心細胞過程，它處理 營養(yǎng)素 成 代謝產(chǎn)物 和 能源營養(yǎng)物質(zhì)為所有細胞活動提供資源，但它們必須先分解成稱為代謝物的較小分子。代謝物有許多用途，包括促進 表觀遺傳調(diào)控這是一種改變細胞 DNA 形狀以改變不同基因可及性的過程。在特定時間，細胞中表達哪些基因?qū)Q定整個細胞的行為和身份。
研究團隊想知道：這種代謝變化是否是導(dǎo)致效應(yīng) T 細胞變成耗竭 T 細胞的表觀遺傳變化的原因？營養(yǎng)與耗竭 T 細胞分化之間是否存在聯(lián)系？乙酰輔酶 A 是最重要和最常見的代謝物之一，效應(yīng) T 細胞和耗竭 T 細胞都會產(chǎn)生乙酰輔酶 A，但有一個有趣的區(qū)別。耗竭 T 細胞傾向于使用一種名為 ACLY 的蛋白質(zhì)（利用檸檬酸）來制造乙酰輔酶 A，而不是使用一種名為 ACSS2 的蛋白質(zhì)（利用乙酸鹽）。
在耗竭的 T 細胞中，利用檸檬酸鹽的 ACLY 具有優(yōu)先活性，而在效應(yīng) T 細胞中，利用乙酸鹽的 ACSS2 具有優(yōu)先活性，這激起了研究小組的好奇心，促使他們從遺傳學(xué)角度研究這兩種 T 細胞亞型中這些代謝蛋白的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類組織樣本中，ACSS2 基因表達在功能性 T 細胞中表達最高，但在耗竭的 T 細胞中則急劇降低。相比之下，ACLY 基因在效應(yīng) T 細胞和耗竭 T 細胞中的表達相似，在耗竭細胞中的表達略高。這表明 T 細胞需要表達 ACSS2 來維持功能狀態(tài)，而耗竭會導(dǎo)致對 ACLY 的依賴性增強。
圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細胞中的表達模式
為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，他們進入 T 細胞并逐個刪除 ACLY 和 ACSS2 基因——發(fā)現(xiàn) ACLY 的缺失會增強抗腫瘤 T 細胞活性，而 ACSS2 的缺失則會產(chǎn)生相反的效果并降低 T 細胞功效?？吹?ACLY 和 ACSS2 表達的這些差異，引發(fā)了一系列疑問：這些蛋白質(zhì)衍生的下游乙酰輔酶 A 是否可能決定了耗竭 T 細胞的形成。
“我們震驚又興奮地發(fā)現(xiàn)，我們細胞所使用的營養(yǎng)類型改變了它們的基因表達和身份，這意味著我們有一個全新的依賴營養(yǎng)的過程，可以通過治療方法來更好地對抗慢性疾病，”這項研究的第一作者、Kaech 實驗室的博士后研究員 Shixin Ma 說。
疲憊的 T 細胞無法利用 ACSS2，而是嚴重依賴 ACLY，迫使它們使用更多的檸檬酸鹽和更少的乙酸鹽來生成乙酰輔酶 A，盡管這兩種營養(yǎng)物質(zhì)的可用性相同。經(jīng)過仔細檢查，研究人員注意到，兩個截然不同的乙酰輔酶 A 池堆積在細胞核（細胞 DNA 存儲的地方）的不同位置，這取決于它是通過 ACSS2 從乙酸鹽中衍生，還是通過 ACLY 從檸檬酸鹽中衍生。然后，每個營養(yǎng)特異性池都與獨特的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)可以重塑 DNA，并影響哪些基因表達以改變細胞行為和身份。
在一種多米諾骨牌效應(yīng)中，原始營養(yǎng)物質(zhì)最終決定了 T 細胞的命運 ： (1) 代謝酶 (ACSS2 或 ACLY) 決定所使用的營養(yǎng)物質(zhì)，(2) 代謝酶決定乙酰輔酶 A 的位置，(3) 乙酰輔酶 A 的位置決定哪些基因修飾組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶被激活，(4) 這些組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶要么維持效應(yīng) T 細胞身份，要么促進向衰竭 T 細胞身份轉(zhuǎn)變。
營養(yǎng)和細胞身份之間的這種新聯(lián)系為 T 細胞身份的衰竭提供了新的解釋，進而為未來的治療方法提供了大量新的目標，可以使 T 細胞更長時間地保持“開啟”狀態(tài)。
“確實，這是一個前所未有的激進概念，”Kaech 說?！拔覀兦宄乜吹搅嘶诩毎麪I養(yǎng)偏好的細胞身份和功能的影響。這些發(fā)現(xiàn)的影響不僅僅在免疫療法和免疫學(xué)領(lǐng)域——身體里的每種細胞類型 利用這些代謝過程，所以我們可以從中找到許多其他的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新?！?/div>
參考資料
[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates
摘要：營養(yǎng)偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學(xué)家們長期以來的謎團。
索爾克科學(xué)家建立細胞營養(yǎng)與身份之間的新聯(lián)系，稱針對營養(yǎng)依賴性活動可以改善免疫療法
早餐吃炒雞蛋還是吃蘋果可能不會決定你的一天。然而，對于你的細胞來說，在相似的微觀營養(yǎng)素之間做出選擇可能會決定它們的整個身份。營養(yǎng)偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學(xué)家們長期以來的謎團——直到索爾克研究所的一組免疫學(xué)家揭示了營養(yǎng)與細胞身份之間復(fù)雜關(guān)系的新框架。
圖1 營養(yǎng)驅(qū)動的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細胞命運研究人員在探索不同種類的免疫細胞時找到了答案。免疫系統(tǒng)依靠專門的“效應(yīng)”T 細胞來抵抗病原體，但在 HIV 或癌癥等慢性感染中，這些細胞的持續(xù)激活會將它們變成無法繼續(xù)戰(zhàn)斗的“疲憊”T 細胞。在這項新研究中，索爾克科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從醋酸鹽到檸檬酸鹽的營養(yǎng)轉(zhuǎn)換在決定 T 細胞命運方面起著關(guān)鍵作用，使它們從活躍的效應(yīng)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠v細胞。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了代謝變化如何影響 T 細胞身份，并為干預(yù)維持免疫功能開辟了途徑。
不同的營養(yǎng)素可以改變細胞的基因表達、功能和特性，這一發(fā)現(xiàn)大大促進了科學(xué)家對營養(yǎng)與全身細胞健康之間關(guān)系的理解。還有可能開發(fā)出針對這些營養(yǎng)依賴機制的新療法，以幫助 T 細胞保持活躍，并在對抗癌癥或 HIV 等慢性疾病時保持能量優(yōu)化。
研究結(jié)果發(fā)表在《Science》。
“你知道有句俗語叫‘你吃什么就是什么’嗎？現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象在細胞中實際發(fā)揮作用的方式。” 這項研究的資深作者，也是索爾克 NOMIS 主席Susan Kaech說?！斑@在兩個層面上確實令人興奮：從根本上講，我們的研究結(jié)果表明，細胞的功能與其營養(yǎng)直接相關(guān)；從更具體的層面上講，這為 T 細胞如何出現(xiàn)功能障礙或衰竭以及我們可以采取哪些措施來預(yù)防這種情況提供了新的見解?！?/div>
圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細胞中的表達模式
新陳代謝是一個中心細胞過程，它處理 營養(yǎng)素 成 代謝產(chǎn)物 和 能源營養(yǎng)物質(zhì)為所有細胞活動提供資源，但它們必須先分解成稱為代謝物的較小分子。代謝物有許多用途，包括促進 表觀遺傳調(diào)控這是一種改變細胞 DNA 形狀以改變不同基因可及性的過程。在特定時間，細胞中表達哪些基因?qū)Q定整個細胞的行為和身份。
研究團隊想知道：這種代謝變化是否是導(dǎo)致效應(yīng) T 細胞變成耗竭 T 細胞的表觀遺傳變化的原因？營養(yǎng)與耗竭 T 細胞分化之間是否存在聯(lián)系？乙酰輔酶 A 是最重要和最常見的代謝物之一，效應(yīng) T 細胞和耗竭 T 細胞都會產(chǎn)生乙酰輔酶 A，但有一個有趣的區(qū)別。耗竭 T 細胞傾向于使用一種名為 ACLY 的蛋白質(zhì)（利用檸檬酸）來制造乙酰輔酶 A，而不是使用一種名為 ACSS2 的蛋白質(zhì)（利用乙酸鹽）。
在耗竭的 T 細胞中，利用檸檬酸鹽的 ACLY 具有優(yōu)先活性，而在效應(yīng) T 細胞中，利用乙酸鹽的 ACSS2 具有優(yōu)先活性，這激起了研究小組的好奇心，促使他們從遺傳學(xué)角度研究這兩種 T 細胞亞型中這些代謝蛋白的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類組織樣本中，ACSS2 基因表達在功能性 T 細胞中表達最高，但在耗竭的 T 細胞中則急劇降低。相比之下，ACLY 基因在效應(yīng) T 細胞和耗竭 T 細胞中的表達相似，在耗竭細胞中的表達略高。這表明 T 細胞需要表達 ACSS2 來維持功能狀態(tài)，而耗竭會導(dǎo)致對 ACLY 的依賴性增強。
圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細胞中的表達模式
為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，他們進入 T 細胞并逐個刪除 ACLY 和 ACSS2 基因——發(fā)現(xiàn) ACLY 的缺失會增強抗腫瘤 T 細胞活性，而 ACSS2 的缺失則會產(chǎn)生相反的效果并降低 T 細胞功效?？吹?ACLY 和 ACSS2 表達的這些差異，引發(fā)了一系列疑問：這些蛋白質(zhì)衍生的下游乙酰輔酶 A 是否可能決定了耗竭 T 細胞的形成。
“我們震驚又興奮地發(fā)現(xiàn)，我們細胞所使用的營養(yǎng)類型改變了它們的基因表達和身份，這意味著我們有一個全新的依賴營養(yǎng)的過程，可以通過治療方法來更好地對抗慢性疾病，”這項研究的第一作者、Kaech 實驗室的博士后研究員 Shixin Ma 說。
疲憊的 T 細胞無法利用 ACSS2，而是嚴重依賴 ACLY，迫使它們使用更多的檸檬酸鹽和更少的乙酸鹽來生成乙酰輔酶 A，盡管這兩種營養(yǎng)物質(zhì)的可用性相同。經(jīng)過仔細檢查，研究人員注意到，兩個截然不同的乙酰輔酶 A 池堆積在細胞核（細胞 DNA 存儲的地方）的不同位置，這取決于它是通過 ACSS2 從乙酸鹽中衍生，還是通過 ACLY 從檸檬酸鹽中衍生。然后，每個營養(yǎng)特異性池都與獨特的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)可以重塑 DNA，并影響哪些基因表達以改變細胞行為和身份。
在一種多米諾骨牌效應(yīng)中，原始營養(yǎng)物質(zhì)最終決定了 T 細胞的命運 ： (1) 代謝酶 (ACSS2 或 ACLY) 決定所使用的營養(yǎng)物質(zhì)，(2) 代謝酶決定乙酰輔酶 A 的位置，(3) 乙酰輔酶 A 的位置決定哪些基因修飾組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶被激活，(4) 這些組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶要么維持效應(yīng) T 細胞身份，要么促進向衰竭 T 細胞身份轉(zhuǎn)變。
營養(yǎng)和細胞身份之間的這種新聯(lián)系為 T 細胞身份的衰竭提供了新的解釋，進而為未來的治療方法提供了大量新的目標，可以使 T 細胞更長時間地保持“開啟”狀態(tài)。
“確實，這是一個前所未有的激進概念，”Kaech 說?！拔覀兦宄乜吹搅嘶诩毎麪I養(yǎng)偏好的細胞身份和功能的影響。這些發(fā)現(xiàn)的影響不僅僅在免疫療法和免疫學(xué)領(lǐng)域——身體里的每種細胞類型 利用這些代謝過程，所以我們可以從中找到許多其他的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新?！?/div>
參考資料
[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates
