隨著年齡的增長，我們的認知能力及聽力水平會下降，然而在一部分人群中，認知及聽力的衰退往往更加嚴重。究竟是什么導致了這種差異？我們能否阻止或減緩隨年齡而來的大腦及聽覺功能退化？
近日，美國德克薩斯大學麥戈文醫學院帶來的一項研究報告從分子機制上為人們了解影響衰老程度的關鍵因子提供了新的思路。文章指出，血液紅細胞中一種被稱為腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質是抗衰老的關鍵成分之一，該蛋白質的缺乏或過度消耗會加速人體功能組織衰老，造成記憶力快速下降、聽力退化以及大腦炎癥加劇。
相關報告以“Erythrocyte adenosine A2B receptor prevents cognitive and auditory dysfunction by promoting hypoxic and metabolic reprogramming”為題發表在《PLOS Biology》上1，為人們阻止隨著年齡而來的認知及聽覺功能衰退提供了新的藥物靶點。
腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質是抗衰老的關鍵成分之一
腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，腺苷信號參與調節大腦功能及衰老過程，通過激活A1、A2A、A2B和A34種特定的細胞表面腺苷受體來協調生理和病理性缺氧反應。其中，ADORA2B被證明與缺氧環境下機體內氧氣的輸送相關，而缺氧已被證明是大腦代謝異常、與年齡相關的認知能力下降及聽力衰退發生發展的早期驅動因素。
遺憾的是，當前關于認知衰退的腺苷受體研究多集中在大腦的神經元或免疫細胞上，對于人體較大的氧氣輸送系統--紅細胞在認知能力下降及聽力衰退方面的研究幾乎空白。因此，這項研究嘗試探索紅細胞ADORA2B與衰老之間的關聯。
研究人員培育了紅細胞中不含ADORA2B的小鼠，并將這類小鼠與正常小鼠一同飼養，以比較二者在大腦及聽力衰退方面的差異。盡管ADORA2B的缺失并未影響小鼠體內的紅細胞生成，但是在小鼠6個月大時的空間學習和記憶測試、聽覺ABR測試中，缺乏ADORA2B的小鼠學習能力更差，并且耳蝸功能衰退更早更迅速。
紅細胞中缺乏ADORA2B的小鼠在 6 個月時的認知和耳蝸功能損害情況
不僅如此，遺傳學證據進一步顯示，紅細胞 ADORA2B 能夠通過改善先天免疫細胞的激活及隨之而來的炎癥反應，從而維持大腦和耳蝸的缺氧適應性反應，這對于預防認知和耳蝸功能衰退至關重要。
紅細胞是人體的“氧氣輸送員”，而2016年Circulation發布的一篇文章2表明，ADORA2B 介導的缺氧適應對于缺氧環境下人體組織和器官的保護極為重要。這是否意味著，ADORA2B的缺失進一步加劇了人體的衰老呢？
為了探究這個問題，研究人員將生長到2個月大的缺乏ADORA2B的小鼠與正常小鼠一同暴露于缺氧環境（8% O 2）7天，并測試了兩種小鼠在缺氧暴露前后的變化。檢測結果顯示，在缺氧環境下，相比正常小鼠，紅細胞 ADORA2B缺乏的小鼠表現出顯著的行為和生理指征惡化，說明紅細胞 ADORA2B 在抵消缺氧引起的認知、學習和記憶衰退方面發揮著重要作用。
進一步試驗中，研究人員分析了紅細胞 ADORA2B 介導的保護缺氧引起的認知和聽力功能下降的分子和代謝基礎。通常，氧氣的匱乏會觸發小鼠紅細胞的代謝重組，從而增加氧氣的輸送，這一過程涉及二磷酸甘油酸變位酶（BPGM）表達的增加。然而在缺乏ADORA2B的小鼠中，BPGM mRNA水平以及BPGM 活性相較于正常小鼠顯著降低，無法誘導紅細胞的代謝重組，表明ADORA2B-BPGM 軸能夠通過調控紅細胞中的氧氣輸送從而影響與年齡相關的器官功能衰退。
該報告的通訊作者、德克薩斯大學教授Yang Xia說：“紅細胞在人體內起著無法替代的功能作用，但是關于它與衰老間的聯系人們仍然知之甚少。我們的小鼠試驗表明，紅細胞ADORA2B能夠通過促進氧傳遞，從而幫助小鼠對抗與年齡相關的認知、記憶和聽力的衰退，這為后續的臨床轉化奠定了基礎。”
據悉，該研究團隊接下來的研究將探究 ADORA2B 蛋白水平是否會隨著年齡的增長而自然降低，以及藥理激活ADORA2B是否可以有助于減緩正常小鼠的認知和聽覺衰退進程。
