高血壓大家都不陌生，中國高血壓調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，2012-2015年我國成人高血壓患病率為27.9%，也就是說約每3位成人中就有1例高血壓患者，同時(shí)患病率趨勢總體還在持續(xù)走高。而且，高血壓是冠心病(CHD)和中風(fēng)的主要驅(qū)動(dòng)因素，也是世界范圍內(nèi)致殘和過早死亡的重要原因。
關(guān)于高血壓發(fā)病機(jī)制的研究從未停止，腎臟是與血壓調(diào)節(jié)、高血壓和抗高血壓治療相關(guān)的關(guān)鍵器官。然而，目前我們對(duì)高血壓易感性的遺傳介導(dǎo)的腎臟機(jī)制仍然知之甚少。
近日，英國曼徹斯特大學(xué)Maciej Tomaszewski團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊《自然—遺傳學(xué)》上發(fā)表了題為“Uncovering genetic mechanisms of hypertension through multi-omic analysis of the kidney”的文章，通過腎臟多組學(xué)分析揭示高血壓的遺傳機(jī)制。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用選擇性腎切除術(shù)后或腎移植前收集的樣本建立了人類腎臟資料庫，整合了多達(dá)430個(gè)人類腎臟的基因型、基因表達(dá)、可變剪接和DNA甲基化圖譜。其中腎臟的cis-eQTL分析(順式-基因表達(dá)量定位分析)表明，人類腎臟中有大量的遺傳效應(yīng)存在轉(zhuǎn)錄水平操作。在血壓相關(guān)全基因組關(guān)聯(lián)分析（BP-GWAS）變異和腎臟基因表達(dá)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了大約三分之一的BP-GWAS變異的基因表達(dá)靶點(diǎn)，并表征了它們的組織特異性，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)將這些基因定位到特定的細(xì)胞類型和人類腎元的功能隔間。
隨后，研究人員探討了腎臟基因選擇性剪接和DNA甲基化與血壓的關(guān)系，數(shù)據(jù)表明大約四分之一的BP-GWAS信號(hào)與腎臟中運(yùn)行的選擇性剪接機(jī)制相關(guān)，而且相當(dāng)大比例的相關(guān)cis-sQTL（順式-選擇性剪接定位分析）不能通過cis-eQTL捕獲。盡管BP-GWAS腎臟sGenes和sSNPs共同表現(xiàn)出一些參與選擇性剪接的典型分子特征，但它們并不位于BP-GWAS前哨變異或經(jīng)典剪接位點(diǎn)附近。這表明，BP和腎臟選擇性剪接之間的大多數(shù)遺傳關(guān)聯(lián)是通過更復(fù)雜、微妙和遙遠(yuǎn)的調(diào)控元件和網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的。
此外，研究人員在GWASs中檢測到大量與BP相關(guān)的位點(diǎn)的腎臟DNA甲基化特征，并證明大約有一半位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近的區(qū)域。表明這些基因在形成細(xì)胞和臨床BP表型的調(diào)節(jié)過程中起作用。
后面，研究人員分析了BP-GWAS與腎臟QTL信號(hào)的共定位以及腎eGenes、sGenes、mGenes及BP的MR分析，數(shù)據(jù)表明，大約三分之一的BP-GWAS位點(diǎn)包含一個(gè)共定位的腎臟QTL和BP-GWAS關(guān)聯(lián)，這些信號(hào)富含功能性染色質(zhì)注釋和遺傳毒性。而大約15%的GWAS信號(hào)可能是由腎臟基因在不同水平的分子調(diào)控(表達(dá)、選擇性剪接或DNA甲基化)驅(qū)動(dòng)的。
這些基因中的絕大多數(shù)與BP、人類高血壓或腎臟尚未建立起生理聯(lián)系，但許多基因在心血管和腎臟系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，其相關(guān)性尚不清楚。這意味著存在一種新的、不確定的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，將BP和腎臟與人類健康和疾病的分子決定因素連接起來。
總之，這項(xiàng)研究揭示了腎臟內(nèi)嵌高血壓的分子機(jī)制，將有助于今后以患者為中心的高血壓診斷準(zhǔn)確性的提高和新降壓靶向策略的問世，加快精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展。
