摘要：新研究表明，用光和聲音刺激關(guān)鍵的大腦節(jié)律可以增加中間神經(jīng)元的肽釋放。
麻省理工學(xué)院和其他地方的研究正在提供越來(lái)越多的證據(jù)，證明在40赫茲的伽馬腦節(jié)律頻率下，光的閃爍和聲音的滴答聲可以減少阿爾茨海默病(AD)的進(jìn)展，并治療人類(lèi)志愿者和實(shí)驗(yàn)室老鼠的癥狀。在《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究中，麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)和記憶研究所的研究人員利用該疾病的小鼠模型揭示了一個(gè)可能有助于這些有益效果的關(guān)鍵機(jī)制:淀粉樣蛋白的清除，AD病理的標(biāo)志，通過(guò)大腦的淋巴系統(tǒng)，一個(gè)最近發(fā)現(xiàn)的與大腦血管平行的“管道”網(wǎng)絡(luò)。
圖1 多傳感器伽瑪刺激促進(jìn)淋巴結(jié)清除淀粉樣蛋白
“自從我們?cè)?016年公布了第一批結(jié)果以來(lái)，人們一直問(wèn)我它是如何工作的?為什么是40赫茲?為什么不是其他的頻率呢? 這些確實(shí)是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里非常努力地解決的非常重要的問(wèn)題。”該研究的資深作者Li-Huei Tsai說(shuō)。
這篇新論文來(lái)自第一作者M(jìn)itch Murdock還是麻省理工學(xué)院(MIT)大腦與認(rèn)知科學(xué)的博士生時(shí)的研究。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)感覺(jué)伽馬刺激增加小鼠大腦中40赫茲的功率和同步性時(shí)，會(huì)促使一種特定類(lèi)型的神經(jīng)元釋放肽。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，這些短蛋白信號(hào)隨后驅(qū)動(dòng)特定的過(guò)程，通過(guò)淋巴系統(tǒng)促進(jìn)淀粉樣蛋白的清除。
“我們還沒(méi)有一個(gè)事件發(fā)生的確切順序的線性圖，但我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這種通過(guò)主要淋巴途徑清除的途徑。”Murdock說(shuō)。
從伽瑪?shù)搅馨图?xì)胞
因?yàn)橄惹暗难芯勘砻鳎馨拖到y(tǒng)是腦廢物清除的關(guān)鍵通道，可能受到腦節(jié)律的調(diào)節(jié)，Tsai和Murdock的團(tuán)隊(duì)假設(shè)，這可能有助于解釋實(shí)驗(yàn)室先前觀察到的伽馬感覺(jué)刺激降低了阿爾茨海默氏癥模型小鼠的淀粉樣蛋白水平。
Murdock等人用“5XFAD”小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這種小鼠是阿爾茨海默氏癥的基因模型，他們首先復(fù)制了實(shí)驗(yàn)室之前的結(jié)果，即40赫茲的感官刺激增加了大腦中40赫茲的神經(jīng)元活動(dòng)，降低了淀粉樣蛋白水平。然后，他們開(kāi)始測(cè)量通過(guò)淋巴系統(tǒng)攜帶廢物的液體是否有任何相關(guān)的變化。事實(shí)上，他們測(cè)量了與未治療的對(duì)照組相比，接受感覺(jué)伽馬刺激的小鼠腦組織中腦脊液的增加。他們還測(cè)量了腦組織間質(zhì)液流出率的增加。此外，在接受伽瑪治療的小鼠中，他測(cè)量了排泄液體的淋巴管直徑的增加，并測(cè)量了頸淋巴結(jié)中淀粉樣蛋白積累的增加，頸淋巴結(jié)是血液流動(dòng)的排泄部位。
為了研究這種增加的液體流動(dòng)是如何發(fā)生的，研究小組把重點(diǎn)放在了星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白4 (AQP4)上，它使細(xì)胞能夠促進(jìn)淋巴液體交換。當(dāng)他們用一種化學(xué)物質(zhì)阻斷APQ4的功能時(shí)，就會(huì)阻止感覺(jué)刺激降低淀粉樣蛋白水平，從而阻止它改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。作為一項(xiàng)額外的測(cè)試，他們使用了一種基因技術(shù)來(lái)破壞AQP4，這也干擾了γ驅(qū)動(dòng)的淀粉樣蛋白清除。
除了星形膠質(zhì)細(xì)胞中APQ4活性促進(jìn)的液體交換外，伽馬波促進(jìn)淋巴流動(dòng)的另一種機(jī)制是通過(guò)增加鄰近血管的脈動(dòng)。幾項(xiàng)測(cè)量顯示，與未治療的對(duì)照組相比，受到感覺(jué)伽馬刺激的小鼠動(dòng)脈搏動(dòng)更強(qiáng)。
跟蹤一種情況(如感覺(jué)伽馬刺激)如何影響不同細(xì)胞類(lèi)型的最好的新技術(shù)之一是對(duì)它們的RNA進(jìn)行測(cè)序，以跟蹤它們?nèi)绾伪磉_(dá)基因的變化。使用這種方法，Tsai和Murdock的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)伽馬感覺(jué)刺激確實(shí)促進(jìn)了與星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4活性增加一致的變化。
圖2 40?Hz多傳感器刺激促進(jìn)AQP4依賴(lài)性清除淀粉樣蛋白
多肽刺激
他們的研究表明，通過(guò)蛋白質(zhì)攝入超過(guò)22%的日常飲食熱量會(huì)對(duì)負(fù)責(zé)清除細(xì)胞碎片的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致這些細(xì)胞在血管壁內(nèi)堆積成“墓地”，并隨著時(shí)間的推移惡化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。有趣的是，對(duì)循環(huán)氨基酸的分析表明，亮氨酸——一種在牛肉、雞蛋和牛奶等動(dòng)物源性食物中富含的氨基酸——是異常巨噬細(xì)胞激活和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，這表明了個(gè)性化飲食調(diào)整或“精確營(yíng)養(yǎng)”的進(jìn)一步研究的潛在途徑。
導(dǎo)航蛋白質(zhì)消費(fèi)和心血管健康
RNA測(cè)序數(shù)據(jù)還顯示，在伽馬感覺(jué)刺激下，神經(jīng)元的一個(gè)子集，稱(chēng)為“中間神經(jīng)元”，在幾種肽的產(chǎn)生上經(jīng)歷了顯著的上升。這并不奇怪，因?yàn)橐阎牡尼尫乓蕾?lài)于腦節(jié)律頻率，但它仍然值得注意，因?yàn)橐环N特殊的肽，VIP，與阿爾茨海默氏癥的對(duì)抗有益，并有助于調(diào)節(jié)血管細(xì)胞，血液流動(dòng)和淋巴清除。
抓住這個(gè)有趣的結(jié)果，研究小組進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)伽馬治療小鼠大腦中的VIP增加了。研究人員還使用了肽釋放傳感器，觀察到感覺(jué)伽馬刺激導(dǎo)致表達(dá)vip的中間神經(jīng)元的肽釋放增加。
但是這種γ刺激的肽釋放是否介導(dǎo)了淀粉樣蛋白的淋巴清除?為了找到答案，研究小組進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn):他們用化學(xué)方法關(guān)閉VIP神經(jīng)元。當(dāng)他們這樣做時(shí)，然后將小鼠暴露在感官伽馬刺激下，他們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈搏動(dòng)不再增加，伽馬刺激的淀粉樣蛋白也不再清除。
“我們認(rèn)為有許多神經(jīng)肽參與其中，”Murdock說(shuō)。Tsai補(bǔ)充說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室研究的一個(gè)主要新方向?qū)⑹谴_定哪些肽或其他分子因素可能由感覺(jué)伽馬刺激驅(qū)動(dòng)。
Tsai和Murdock補(bǔ)充說(shuō)，雖然這篇論文關(guān)注的可能是一個(gè)重要的機(jī)制-淀粉樣蛋白的淋巴清除-通過(guò)感覺(jué)伽馬刺激幫助大腦，但它可能不是唯一重要的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中顯示的清除效果發(fā)生得相當(dāng)快，但在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，需要數(shù)周或數(shù)月的慢性感覺(jué)伽馬刺激才能對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生持續(xù)的影響。
然而，隨著每一項(xiàng)新的研究，科學(xué)家們對(duì)大腦節(jié)律的感官刺激如何有助于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病有了更多的了解。
參考資料
[1] Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid
摘要：新研究表明，用光和聲音刺激關(guān)鍵的大腦節(jié)律可以增加中間神經(jīng)元的肽釋放。
麻省理工學(xué)院和其他地方的研究正在提供越來(lái)越多的證據(jù)，證明在40赫茲的伽馬腦節(jié)律頻率下，光的閃爍和聲音的滴答聲可以減少阿爾茨海默病(AD)的進(jìn)展，并治療人類(lèi)志愿者和實(shí)驗(yàn)室老鼠的癥狀。在《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究中，麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)和記憶研究所的研究人員利用該疾病的小鼠模型揭示了一個(gè)可能有助于這些有益效果的關(guān)鍵機(jī)制:淀粉樣蛋白的清除，AD病理的標(biāo)志，通過(guò)大腦的淋巴系統(tǒng)，一個(gè)最近發(fā)現(xiàn)的與大腦血管平行的“管道”網(wǎng)絡(luò)。
圖1 多傳感器伽瑪刺激促進(jìn)淋巴結(jié)清除淀粉樣蛋白
“自從我們?cè)?016年公布了第一批結(jié)果以來(lái)，人們一直問(wèn)我它是如何工作的?為什么是40赫茲?為什么不是其他的頻率呢? 這些確實(shí)是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里非常努力地解決的非常重要的問(wèn)題。”該研究的資深作者Li-Huei Tsai說(shuō)。
這篇新論文來(lái)自第一作者M(jìn)itch Murdock還是麻省理工學(xué)院(MIT)大腦與認(rèn)知科學(xué)的博士生時(shí)的研究。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)感覺(jué)伽馬刺激增加小鼠大腦中40赫茲的功率和同步性時(shí)，會(huì)促使一種特定類(lèi)型的神經(jīng)元釋放肽。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，這些短蛋白信號(hào)隨后驅(qū)動(dòng)特定的過(guò)程，通過(guò)淋巴系統(tǒng)促進(jìn)淀粉樣蛋白的清除。
“我們還沒(méi)有一個(gè)事件發(fā)生的確切順序的線性圖，但我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這種通過(guò)主要淋巴途徑清除的途徑。”Murdock說(shuō)。
從伽瑪?shù)搅馨图?xì)胞
因?yàn)橄惹暗难芯勘砻鳎馨拖到y(tǒng)是腦廢物清除的關(guān)鍵通道，可能受到腦節(jié)律的調(diào)節(jié)，Tsai和Murdock的團(tuán)隊(duì)假設(shè)，這可能有助于解釋實(shí)驗(yàn)室先前觀察到的伽馬感覺(jué)刺激降低了阿爾茨海默氏癥模型小鼠的淀粉樣蛋白水平。
Murdock等人用“5XFAD”小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這種小鼠是阿爾茨海默氏癥的基因模型，他們首先復(fù)制了實(shí)驗(yàn)室之前的結(jié)果，即40赫茲的感官刺激增加了大腦中40赫茲的神經(jīng)元活動(dòng)，降低了淀粉樣蛋白水平。然后，他們開(kāi)始測(cè)量通過(guò)淋巴系統(tǒng)攜帶廢物的液體是否有任何相關(guān)的變化。事實(shí)上，他們測(cè)量了與未治療的對(duì)照組相比，接受感覺(jué)伽馬刺激的小鼠腦組織中腦脊液的增加。他們還測(cè)量了腦組織間質(zhì)液流出率的增加。此外，在接受伽瑪治療的小鼠中，他測(cè)量了排泄液體的淋巴管直徑的增加，并測(cè)量了頸淋巴結(jié)中淀粉樣蛋白積累的增加，頸淋巴結(jié)是血液流動(dòng)的排泄部位。
為了研究這種增加的液體流動(dòng)是如何發(fā)生的，研究小組把重點(diǎn)放在了星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白4 (AQP4)上，它使細(xì)胞能夠促進(jìn)淋巴液體交換。當(dāng)他們用一種化學(xué)物質(zhì)阻斷APQ4的功能時(shí)，就會(huì)阻止感覺(jué)刺激降低淀粉樣蛋白水平，從而阻止它改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。作為一項(xiàng)額外的測(cè)試，他們使用了一種基因技術(shù)來(lái)破壞AQP4，這也干擾了γ驅(qū)動(dòng)的淀粉樣蛋白清除。
除了星形膠質(zhì)細(xì)胞中APQ4活性促進(jìn)的液體交換外，伽馬波促進(jìn)淋巴流動(dòng)的另一種機(jī)制是通過(guò)增加鄰近血管的脈動(dòng)。幾項(xiàng)測(cè)量顯示，與未治療的對(duì)照組相比，受到感覺(jué)伽馬刺激的小鼠動(dòng)脈搏動(dòng)更強(qiáng)。
跟蹤一種情況(如感覺(jué)伽馬刺激)如何影響不同細(xì)胞類(lèi)型的最好的新技術(shù)之一是對(duì)它們的RNA進(jìn)行測(cè)序，以跟蹤它們?nèi)绾伪磉_(dá)基因的變化。使用這種方法，Tsai和Murdock的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)伽馬感覺(jué)刺激確實(shí)促進(jìn)了與星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4活性增加一致的變化。
圖2 40?Hz多傳感器刺激促進(jìn)AQP4依賴(lài)性清除淀粉樣蛋白
多肽刺激
他們的研究表明，通過(guò)蛋白質(zhì)攝入超過(guò)22%的日常飲食熱量會(huì)對(duì)負(fù)責(zé)清除細(xì)胞碎片的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致這些細(xì)胞在血管壁內(nèi)堆積成“墓地”，并隨著時(shí)間的推移惡化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。有趣的是，對(duì)循環(huán)氨基酸的分析表明，亮氨酸——一種在牛肉、雞蛋和牛奶等動(dòng)物源性食物中富含的氨基酸——是異常巨噬細(xì)胞激活和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，這表明了個(gè)性化飲食調(diào)整或“精確營(yíng)養(yǎng)”的進(jìn)一步研究的潛在途徑。
導(dǎo)航蛋白質(zhì)消費(fèi)和心血管健康
RNA測(cè)序數(shù)據(jù)還顯示，在伽馬感覺(jué)刺激下，神經(jīng)元的一個(gè)子集，稱(chēng)為“中間神經(jīng)元”，在幾種肽的產(chǎn)生上經(jīng)歷了顯著的上升。這并不奇怪，因?yàn)橐阎牡尼尫乓蕾?lài)于腦節(jié)律頻率，但它仍然值得注意，因?yàn)橐环N特殊的肽，VIP，與阿爾茨海默氏癥的對(duì)抗有益，并有助于調(diào)節(jié)血管細(xì)胞，血液流動(dòng)和淋巴清除。
抓住這個(gè)有趣的結(jié)果，研究小組進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)伽馬治療小鼠大腦中的VIP增加了。研究人員還使用了肽釋放傳感器，觀察到感覺(jué)伽馬刺激導(dǎo)致表達(dá)vip的中間神經(jīng)元的肽釋放增加。
但是這種γ刺激的肽釋放是否介導(dǎo)了淀粉樣蛋白的淋巴清除?為了找到答案，研究小組進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn):他們用化學(xué)方法關(guān)閉VIP神經(jīng)元。當(dāng)他們這樣做時(shí)，然后將小鼠暴露在感官伽馬刺激下，他們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈搏動(dòng)不再增加，伽馬刺激的淀粉樣蛋白也不再清除。
“我們認(rèn)為有許多神經(jīng)肽參與其中，”Murdock說(shuō)。Tsai補(bǔ)充說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室研究的一個(gè)主要新方向?qū)⑹谴_定哪些肽或其他分子因素可能由感覺(jué)伽馬刺激驅(qū)動(dòng)。
Tsai和Murdock補(bǔ)充說(shuō)，雖然這篇論文關(guān)注的可能是一個(gè)重要的機(jī)制-淀粉樣蛋白的淋巴清除-通過(guò)感覺(jué)伽馬刺激幫助大腦，但它可能不是唯一重要的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中顯示的清除效果發(fā)生得相當(dāng)快，但在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，需要數(shù)周或數(shù)月的慢性感覺(jué)伽馬刺激才能對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生持續(xù)的影響。
然而，隨著每一項(xiàng)新的研究，科學(xué)家們對(duì)大腦節(jié)律的感官刺激如何有助于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病有了更多的了解。
參考資料
[1] Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid
