摘要：新的研究表明，蛋白質(zhì)團塊可能不會直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而是使細(xì)胞對壓力的反應(yīng)失去平衡，從而永遠(yuǎn)不會被關(guān)閉。
加州大學(xué)伯克利分校的研究表明，由蛋白質(zhì)聚集引起的持續(xù)壓力會導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。許多神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，都與大腦中蛋白質(zhì)簇(即聚集體)的積累有關(guān)。這一現(xiàn)象促使研究人員推測，這些蛋白質(zhì)團是導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的原因。盡管如此，開發(fā)分解和去除這些糾纏蛋白的治療方法的努力收效甚微。
但加州大學(xué)伯克利分校的研究人員的一項新發(fā)現(xiàn)表明，聚集蛋白的積累并不是殺死腦細(xì)胞的原因。相反，這是身體未能關(guān)閉這些細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。
在最近發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上的一項研究中，研究人員報告說，使用一種迫使應(yīng)激反應(yīng)停止的藥物可以挽救類似于一種被稱為早發(fā)性癡呆的神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞。
圖1 神經(jīng)退行性病變E3連接酶突變引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)沉默
SIFI復(fù)合物在神經(jīng)退行性變中的作用
據(jù)首席研究員Michael Rapé說，這一發(fā)現(xiàn)可以為臨床醫(yī)生提供治療某些神經(jīng)退行性疾病的另一種選擇，至少對于那些由關(guān)閉細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)突變引起的疾病。這些疾病包括導(dǎo)致共濟失調(diào)的遺傳性疾病，或失去肌肉控制，以及早發(fā)性癡呆。
此外，Rapé指出，其他神經(jīng)退行性疾病，包括Mohr–Tranebj?rg綜合征、兒童共濟失調(diào)和Leigh綜合征，也以過度驅(qū)動的應(yīng)激反應(yīng)為特征，其癥狀與新研究中模擬的早發(fā)性癡呆相似。
“我們一直認(rèn)為蛋白質(zhì)團塊直接殺死神經(jīng)元，例如通過刺穿這些細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)。然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聚集體阻止了細(xì)胞最初為應(yīng)對不良蛋白質(zhì)而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)的沉默。壓力反應(yīng)一直在進行，這就是殺死細(xì)胞的原因，”Rapé說，他是加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)部門分子治療新部門的負(fù)責(zé)人，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。“我們認(rèn)為，同樣的機制可能是更常見的疾病的基礎(chǔ)，這些疾病也表現(xiàn)出廣泛的聚集，比如阿爾茨海默病或額顳葉癡呆，但需要更多的工作來研究壓力信號在這些疾病中的作用。”
Rapé實驗室發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦腦細(xì)胞成功地處理了一個困難的情況，應(yīng)激反應(yīng)就需要被關(guān)閉。Rapé簡單地向兒子解釋了這一發(fā)現(xiàn):你不僅需要打掃房間，還需要在睡覺前關(guān)燈。如果你不關(guān)燈，你就睡不著，但如果你在打掃房間之前就關(guān)燈，你就沒法干活。
同樣，細(xì)胞在關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)之前必須清理蛋白質(zhì)聚集體。如果它不關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞最終會死亡。
“聚集體不會直接殺死細(xì)胞。它們能殺死細(xì)胞，因為它們能保持光亮。”他說。“但這意味著你可以治療這些疾病，或者至少是我們發(fā)現(xiàn)的十幾種神經(jīng)退行性疾病，這些疾病一直保持著應(yīng)激反應(yīng)。你用一種抑制劑來治療它們，讓它們熄燈。你不必?fù)?dān)心完全擺脫大的聚集體，這改變了我們對治療神經(jīng)退行性疾病的看法。最重要的是，它讓這一切變得切實可行。”
在他們的論文中，Rapé和他的同事描述了他們發(fā)現(xiàn)的一種叫做SIFI(綜合應(yīng)激反應(yīng)沉默因子)的非常大的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這臺機器有兩個目的:清理聚集的蛋白質(zhì)，然后關(guān)閉聚集的蛋白質(zhì)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。由SIFI控制的應(yīng)激反應(yīng)被打開來處理特定的細(xì)胞內(nèi)問題——蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯誤位置的異常積累。如果SIFI的成分發(fā)生突變，細(xì)胞將積累蛋白質(zhì)團塊并經(jīng)歷積極的應(yīng)激反應(yīng)。但殺死細(xì)胞的是應(yīng)激反應(yīng)信號。
SIFI復(fù)合物通常會清除聚集的蛋白質(zhì)。當(dāng)周圍有聚集體時，SIFI從應(yīng)激反應(yīng)中轉(zhuǎn)移出來，信號傳導(dǎo)繼續(xù)進行。當(dāng)聚集物被清理干凈——房間在睡覺前被清理干凈——那么SIFI就不再被轉(zhuǎn)移，它可以關(guān)閉壓力反應(yīng)，”他說。“聚集體劫持了自然的壓力反應(yīng)-沉默機制，干擾它，使它停滯不前。所以這就是為什么當(dāng)你有聚集體時，沉默永遠(yuǎn)不會發(fā)生，這就是為什么細(xì)胞會死亡。”
Rapé說，未來的治療可能包括使用一種藥物來關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，并使用一種藥物來保持SIFI的開啟，以清理總的混亂。
泛素
Rapé博士同時也是K. Peter Hirth博士癌癥生物學(xué)的主席，她研究了泛素在調(diào)節(jié)人類正常和疾病過程中的作用。泛素是一種在體內(nèi)無處不在的蛋白質(zhì)，其目標(biāo)是蛋白質(zhì)的降解。2017年，他發(fā)現(xiàn)一種名為UBR4的蛋白質(zhì)可以組裝一種特定的泛素信號，這種信號是消除細(xì)胞內(nèi)聚集的蛋白質(zhì)所必需的。
直到后來，其他研究人員才發(fā)現(xiàn)，在某些遺傳性神經(jīng)變性中也發(fā)現(xiàn)了UBR4的突變。這一發(fā)現(xiàn)促使Rapé與斯坦福大學(xué)的同事合作，找出UBR4是如何導(dǎo)致這些疾病的。
圖2 E3連接酶SIFI在線粒體輸入應(yīng)激期間保護細(xì)胞
“這是一個獨特的機會:我們有一種酶可以產(chǎn)生抗聚集信號，當(dāng)它發(fā)生突變時，就會導(dǎo)致聚集性疾病，”他說。“你把這兩件事放在一起，你可以說，‘如果你弄清楚這種UBR4是如何讓細(xì)胞持續(xù)存活的，那可能就會告訴你聚集體是如何殺死細(xì)胞的。’”
他們發(fā)現(xiàn)，UBR4實際上是一個更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物的一部分，Rapé將其稱為SIFI，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞無法將蛋白質(zhì)分類到線粒體中時，就需要這種SIFI機制。這類蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯誤的位置往往會聚集，進而導(dǎo)致神經(jīng)變性。
“然而，令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)SIFI復(fù)合物的核心底物是兩種蛋白質(zhì)，其中一種可以感知蛋白質(zhì)何時不能進入線粒體。這種蛋白質(zhì)檢測到有問題，然后激活一種激酶，關(guān)閉大多數(shù)新蛋白質(zhì)的合成，作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分，給細(xì)胞時間來糾正它的問題，把蛋白質(zhì)帶到正確的位置。”
該激酶也通過SIFI降解。激酶是一種酶，它將磷酸基團添加到另一個分子上，在這種情況下是蛋白質(zhì)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞中的重要活動。通過幫助降解這兩種蛋白質(zhì)，SIFI復(fù)合物關(guān)閉了由聚集在錯誤位置的團塊蛋白質(zhì)引起的應(yīng)激反應(yīng)。
Rapé說:“這是我們第一次看到應(yīng)激反應(yīng)被一種酶(SIFI)主動關(guān)閉，這種酶恰好在神經(jīng)變性過程中發(fā)生突變。”
在研究SIFI如何在適當(dāng)?shù)臅r間關(guān)閉壓力反應(yīng)時——只有在房間被清理干凈之后——研究人員發(fā)現(xiàn)SIFI識別了一個短的蛋白質(zhì)片段，它就像一種郵政編碼，允許蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)前體進入線粒體，在那里它們被處理。當(dāng)它們被阻止進入時，它們會在細(xì)胞質(zhì)中積累，但SIFI會鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來就像電燈開關(guān)。
他說:“當(dāng)聚集體在細(xì)胞質(zhì)中積累時，現(xiàn)在郵編仍然在細(xì)胞質(zhì)中，而且那里有很多。這和你想要關(guān)閉的蛋白質(zhì)中的信號是一樣的。所以它基本上把SIFI復(fù)合物從光開關(guān)轉(zhuǎn)移到混亂中。SIFI試圖首先清理混亂，它不能關(guān)燈。所以當(dāng)細(xì)胞中有聚集體時，光總是亮著的。如果光總是亮著，如果壓力信號總是亮著，細(xì)胞就會死亡。這是一個問題。”
對治療和未來研究的啟示
Rapé懷疑許多神經(jīng)退行性疾病特征的細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集也有類似的后果，可能阻止細(xì)胞關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)。如果是這樣的話，一種藥物可以關(guān)閉這種反應(yīng)并拯救腦細(xì)胞，這一事實預(yù)示著許多潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療方法的發(fā)展。
另一種壓力反應(yīng)抑制劑——2013年在加州大學(xué)舊金山分校發(fā)現(xiàn)的一種名為ISRIB的藥物——已經(jīng)被證明可以改善小鼠的記憶力，減少與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。
他說:“這意味著有可能通過控制壓力沉默，通過化學(xué)物質(zhì)關(guān)閉光線，你也可以針對其他神經(jīng)退行性疾病。至少，這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認(rèn)為這將以最好的方式改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個非常重要的故事，為什么我認(rèn)為它非常令人興奮。”
Rapé已經(jīng)是兩家初創(chuàng)公司Nurix Therapeutics Inc.和Lyterian Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人，他現(xiàn)在正在尋找一種療法來抑制應(yīng)激反應(yīng)，同時保持細(xì)胞對蛋白質(zhì)聚集體的清理。
參考資料
[1] Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration
摘要：新的研究表明，蛋白質(zhì)團塊可能不會直接導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而是使細(xì)胞對壓力的反應(yīng)失去平衡，從而永遠(yuǎn)不會被關(guān)閉。
加州大學(xué)伯克利分校的研究表明，由蛋白質(zhì)聚集引起的持續(xù)壓力會導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。許多神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，都與大腦中蛋白質(zhì)簇(即聚集體)的積累有關(guān)。這一現(xiàn)象促使研究人員推測，這些蛋白質(zhì)團是導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的原因。盡管如此，開發(fā)分解和去除這些糾纏蛋白的治療方法的努力收效甚微。
但加州大學(xué)伯克利分校的研究人員的一項新發(fā)現(xiàn)表明，聚集蛋白的積累并不是殺死腦細(xì)胞的原因。相反，這是身體未能關(guān)閉這些細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。
在最近發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上的一項研究中，研究人員報告說，使用一種迫使應(yīng)激反應(yīng)停止的藥物可以挽救類似于一種被稱為早發(fā)性癡呆的神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞。
圖1 神經(jīng)退行性病變E3連接酶突變引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)沉默
SIFI復(fù)合物在神經(jīng)退行性變中的作用
據(jù)首席研究員Michael Rapé說，這一發(fā)現(xiàn)可以為臨床醫(yī)生提供治療某些神經(jīng)退行性疾病的另一種選擇，至少對于那些由關(guān)閉細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)突變引起的疾病。這些疾病包括導(dǎo)致共濟失調(diào)的遺傳性疾病，或失去肌肉控制，以及早發(fā)性癡呆。
此外，Rapé指出，其他神經(jīng)退行性疾病，包括Mohr–Tranebj?rg綜合征、兒童共濟失調(diào)和Leigh綜合征，也以過度驅(qū)動的應(yīng)激反應(yīng)為特征，其癥狀與新研究中模擬的早發(fā)性癡呆相似。
“我們一直認(rèn)為蛋白質(zhì)團塊直接殺死神經(jīng)元，例如通過刺穿這些細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)。然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聚集體阻止了細(xì)胞最初為應(yīng)對不良蛋白質(zhì)而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)的沉默。壓力反應(yīng)一直在進行，這就是殺死細(xì)胞的原因，”Rapé說，他是加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)部門分子治療新部門的負(fù)責(zé)人，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。“我們認(rèn)為，同樣的機制可能是更常見的疾病的基礎(chǔ)，這些疾病也表現(xiàn)出廣泛的聚集，比如阿爾茨海默病或額顳葉癡呆，但需要更多的工作來研究壓力信號在這些疾病中的作用。”
Rapé實驗室發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦腦細(xì)胞成功地處理了一個困難的情況，應(yīng)激反應(yīng)就需要被關(guān)閉。Rapé簡單地向兒子解釋了這一發(fā)現(xiàn):你不僅需要打掃房間，還需要在睡覺前關(guān)燈。如果你不關(guān)燈，你就睡不著，但如果你在打掃房間之前就關(guān)燈，你就沒法干活。
同樣，細(xì)胞在關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)之前必須清理蛋白質(zhì)聚集體。如果它不關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞最終會死亡。
“聚集體不會直接殺死細(xì)胞。它們能殺死細(xì)胞，因為它們能保持光亮。”他說。“但這意味著你可以治療這些疾病，或者至少是我們發(fā)現(xiàn)的十幾種神經(jīng)退行性疾病，這些疾病一直保持著應(yīng)激反應(yīng)。你用一種抑制劑來治療它們，讓它們熄燈。你不必?fù)?dān)心完全擺脫大的聚集體，這改變了我們對治療神經(jīng)退行性疾病的看法。最重要的是，它讓這一切變得切實可行。”
在他們的論文中，Rapé和他的同事描述了他們發(fā)現(xiàn)的一種叫做SIFI(綜合應(yīng)激反應(yīng)沉默因子)的非常大的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這臺機器有兩個目的:清理聚集的蛋白質(zhì)，然后關(guān)閉聚集的蛋白質(zhì)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。由SIFI控制的應(yīng)激反應(yīng)被打開來處理特定的細(xì)胞內(nèi)問題——蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯誤位置的異常積累。如果SIFI的成分發(fā)生突變，細(xì)胞將積累蛋白質(zhì)團塊并經(jīng)歷積極的應(yīng)激反應(yīng)。但殺死細(xì)胞的是應(yīng)激反應(yīng)信號。
SIFI復(fù)合物通常會清除聚集的蛋白質(zhì)。當(dāng)周圍有聚集體時，SIFI從應(yīng)激反應(yīng)中轉(zhuǎn)移出來，信號傳導(dǎo)繼續(xù)進行。當(dāng)聚集物被清理干凈——房間在睡覺前被清理干凈——那么SIFI就不再被轉(zhuǎn)移，它可以關(guān)閉壓力反應(yīng)，”他說。“聚集體劫持了自然的壓力反應(yīng)-沉默機制，干擾它，使它停滯不前。所以這就是為什么當(dāng)你有聚集體時，沉默永遠(yuǎn)不會發(fā)生，這就是為什么細(xì)胞會死亡。”
Rapé說，未來的治療可能包括使用一種藥物來關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)，并使用一種藥物來保持SIFI的開啟，以清理總的混亂。
泛素
Rapé博士同時也是K. Peter Hirth博士癌癥生物學(xué)的主席，她研究了泛素在調(diào)節(jié)人類正常和疾病過程中的作用。泛素是一種在體內(nèi)無處不在的蛋白質(zhì)，其目標(biāo)是蛋白質(zhì)的降解。2017年，他發(fā)現(xiàn)一種名為UBR4的蛋白質(zhì)可以組裝一種特定的泛素信號，這種信號是消除細(xì)胞內(nèi)聚集的蛋白質(zhì)所必需的。
直到后來，其他研究人員才發(fā)現(xiàn)，在某些遺傳性神經(jīng)變性中也發(fā)現(xiàn)了UBR4的突變。這一發(fā)現(xiàn)促使Rapé與斯坦福大學(xué)的同事合作，找出UBR4是如何導(dǎo)致這些疾病的。
圖2 E3連接酶SIFI在線粒體輸入應(yīng)激期間保護細(xì)胞
“這是一個獨特的機會:我們有一種酶可以產(chǎn)生抗聚集信號，當(dāng)它發(fā)生突變時，就會導(dǎo)致聚集性疾病，”他說。“你把這兩件事放在一起，你可以說，‘如果你弄清楚這種UBR4是如何讓細(xì)胞持續(xù)存活的，那可能就會告訴你聚集體是如何殺死細(xì)胞的。’”
他們發(fā)現(xiàn)，UBR4實際上是一個更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物的一部分，Rapé將其稱為SIFI，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞無法將蛋白質(zhì)分類到線粒體中時，就需要這種SIFI機制。這類蛋白質(zhì)在細(xì)胞中錯誤的位置往往會聚集，進而導(dǎo)致神經(jīng)變性。
“然而，令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)SIFI復(fù)合物的核心底物是兩種蛋白質(zhì)，其中一種可以感知蛋白質(zhì)何時不能進入線粒體。這種蛋白質(zhì)檢測到有問題，然后激活一種激酶，關(guān)閉大多數(shù)新蛋白質(zhì)的合成，作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分，給細(xì)胞時間來糾正它的問題，把蛋白質(zhì)帶到正確的位置。”
該激酶也通過SIFI降解。激酶是一種酶，它將磷酸基團添加到另一個分子上，在這種情況下是蛋白質(zhì)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞中的重要活動。通過幫助降解這兩種蛋白質(zhì)，SIFI復(fù)合物關(guān)閉了由聚集在錯誤位置的團塊蛋白質(zhì)引起的應(yīng)激反應(yīng)。
Rapé說:“這是我們第一次看到應(yīng)激反應(yīng)被一種酶(SIFI)主動關(guān)閉，這種酶恰好在神經(jīng)變性過程中發(fā)生突變。”
在研究SIFI如何在適當(dāng)?shù)臅r間關(guān)閉壓力反應(yīng)時——只有在房間被清理干凈之后——研究人員發(fā)現(xiàn)SIFI識別了一個短的蛋白質(zhì)片段，它就像一種郵政編碼，允許蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)前體進入線粒體，在那里它們被處理。當(dāng)它們被阻止進入時，它們會在細(xì)胞質(zhì)中積累，但SIFI會鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來就像電燈開關(guān)。
他說:“當(dāng)聚集體在細(xì)胞質(zhì)中積累時，現(xiàn)在郵編仍然在細(xì)胞質(zhì)中，而且那里有很多。這和你想要關(guān)閉的蛋白質(zhì)中的信號是一樣的。所以它基本上把SIFI復(fù)合物從光開關(guān)轉(zhuǎn)移到混亂中。SIFI試圖首先清理混亂，它不能關(guān)燈。所以當(dāng)細(xì)胞中有聚集體時，光總是亮著的。如果光總是亮著，如果壓力信號總是亮著，細(xì)胞就會死亡。這是一個問題。”
對治療和未來研究的啟示
Rapé懷疑許多神經(jīng)退行性疾病特征的細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集也有類似的后果，可能阻止細(xì)胞關(guān)閉應(yīng)激反應(yīng)。如果是這樣的話，一種藥物可以關(guān)閉這種反應(yīng)并拯救腦細(xì)胞，這一事實預(yù)示著許多潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療方法的發(fā)展。
另一種壓力反應(yīng)抑制劑——2013年在加州大學(xué)舊金山分校發(fā)現(xiàn)的一種名為ISRIB的藥物——已經(jīng)被證明可以改善小鼠的記憶力，減少與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。
他說:“這意味著有可能通過控制壓力沉默，通過化學(xué)物質(zhì)關(guān)閉光線，你也可以針對其他神經(jīng)退行性疾病。至少，這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認(rèn)為這將以最好的方式改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個非常重要的故事，為什么我認(rèn)為它非常令人興奮。”
Rapé已經(jīng)是兩家初創(chuàng)公司Nurix Therapeutics Inc.和Lyterian Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人，他現(xiàn)在正在尋找一種療法來抑制應(yīng)激反應(yīng)，同時保持細(xì)胞對蛋白質(zhì)聚集體的清理。
參考資料
[1] Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration
