摘要：英國(guó)利茲大學(xué)和蘭開斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)：PDE4B。
阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆和殘疾的主要原因，其病理特征包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的細(xì)胞外斑塊沉積，估計(jì)遺傳率為60%。盡管最近的臨床試驗(yàn)表明，靶向a β的單克隆抗體在早期AD患者中導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的程度較輕，但尚沒有能夠阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療方法。隨著被診斷患有阿爾茨海默病的人數(shù)不斷增加，迫切需要新的治療方法來改善患者的生活質(zhì)量。
英國(guó)利茲大學(xué)和蘭開斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)——PDE4B。文章發(fā)表在《自然》旗下的《 neuropsychopharmacology》期刊上。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默（AD）小鼠在迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的AD小鼠的記憶沒有受損。這提示減少PDE4B活性不僅可以預(yù)防阿爾茨海默病，還可以預(yù)防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認(rèn)知障礙的前景。
圖1 PDE4B亞型特異性抑制對(duì)于App敲除的阿爾茨海默病模型小鼠的保護(hù)作用
PDE4B是編碼環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)特異性磷酸二酯酶-4 (PDE4A-D)的四種亞型之一，在各種組織中，PDE4B以5種亞型表達(dá)(PDE4B1-5)。此前的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，PDE4B與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，是阿爾茨海默病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。作者之前的研究表明，一種亞形態(tài)突變(Pde4bY358C)會(huì)影響所有PDE4B亞型，并使該酶的cAMP水解活性降低27%，導(dǎo)致年輕成年(12周齡)C57BL/6J小鼠CREB (cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)磷酸化增加，認(rèn)知能力增強(qiáng)。為了探究PDE4B在阿爾茨海默病相關(guān)表型表現(xiàn)中的作用，特別是減少PDE4B基因的活性是否可以預(yù)防阿爾茨海默病的病理并成為一種有用的治療方法，作者在AppNL-G-F敲入小鼠模型中評(píng)估了Pde4bY358C對(duì)神經(jīng)認(rèn)知的作用]，AppNL-G-F敲入小鼠模型等位基因具有人源化的A β肽序列，表現(xiàn)為以年齡依賴的方式存在Aβ肽積累、產(chǎn)生淀粉樣斑塊、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙，而APP沒有非生理性過表達(dá)。
研究人員觀察到，阿爾茨海默病小鼠在迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的記憶沒有受損。利用腦功能成像技術(shù)，研究小組發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病患者一樣，阿爾茨海默病小鼠大腦中主要能量來源葡萄糖的代謝受到了損害。然而，PDE4B基因活性降低的AD小鼠在大腦中顯示出健康的葡萄糖代謝水平。
為了了解其中的機(jī)制，研究人員接下來觀察了大腦中的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠的大腦炎癥增加，就像在阿爾茨海默病患者中看到的那樣，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的炎癥程度較低。與阿爾茨海默病病理相關(guān)的一系列其他蛋白質(zhì)也出現(xiàn)了類似的效果。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，降低PDE4B活性可能是治療阿爾茨海默病的一種有用方法，盡管需要更多的研究來驗(yàn)證靶向該酶的藥物的使用。
來自利茲大學(xué)的首席研究員Steven Clapcote博士說:“在AD小鼠模型中，減少PDE4B酶的活性對(duì)記憶和葡萄糖代謝有深遠(yuǎn)的保護(hù)作用，盡管這些小鼠的大腦中淀粉樣斑塊的數(shù)量沒有減少。”這提出了減少PDE4B活性不僅可以預(yù)防阿爾茨海默病，還可以預(yù)防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認(rèn)知障礙的前景。”
圖2 用Barnes迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估亞形態(tài)PDE4B對(duì)AppNL-G-F小鼠空間記憶的保護(hù)作用
來自蘭開斯特大學(xué)的Neil Dawson博士是這篇論文的合著者之一，他表示:“這些結(jié)果為開發(fā)新的治療方法提供了真正的希望，這將使阿爾茨海默病患者在未來受益。”有趣的是，只要將PDE4B活性降低27%，就能極大地挽救阿爾茨海默病小鼠的記憶、大腦功能和炎癥。下一步是測(cè)試PDE4B抑制藥物是否在AD小鼠模型中具有類似的有益作用，以測(cè)試它們對(duì)阿爾茨海默病的潛在功效。”
這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然組合》雜志《神經(jīng)精神藥理學(xué)》上，并得到了登喜路醫(yī)療信托基金、BBSRC、英國(guó)阿爾茨海默氏癥研究中心和土耳其科學(xué)技術(shù)研究委員會(huì)的支持。
參考資料
[1] Protective effect of PDE4B subtype-specific inhibition in an App knock-in mouse model for Alzheimer's disease
摘要：英國(guó)利茲大學(xué)和蘭開斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)：PDE4B。
阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆和殘疾的主要原因，其病理特征包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的細(xì)胞外斑塊沉積，估計(jì)遺傳率為60%。盡管最近的臨床試驗(yàn)表明，靶向a β的單克隆抗體在早期AD患者中導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的程度較輕，但尚沒有能夠阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療方法。隨著被診斷患有阿爾茨海默病的人數(shù)不斷增加，迫切需要新的治療方法來改善患者的生活質(zhì)量。
英國(guó)利茲大學(xué)和蘭開斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了治療阿爾茨海默病的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)——PDE4B。文章發(fā)表在《自然》旗下的《 neuropsychopharmacology》期刊上。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默（AD）小鼠在迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的AD小鼠的記憶沒有受損。這提示減少PDE4B活性不僅可以預(yù)防阿爾茨海默病，還可以預(yù)防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認(rèn)知障礙的前景。
圖1 PDE4B亞型特異性抑制對(duì)于App敲除的阿爾茨海默病模型小鼠的保護(hù)作用
PDE4B是編碼環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)特異性磷酸二酯酶-4 (PDE4A-D)的四種亞型之一，在各種組織中，PDE4B以5種亞型表達(dá)(PDE4B1-5)。此前的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，PDE4B與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，是阿爾茨海默病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。作者之前的研究表明，一種亞形態(tài)突變(Pde4bY358C)會(huì)影響所有PDE4B亞型，并使該酶的cAMP水解活性降低27%，導(dǎo)致年輕成年(12周齡)C57BL/6J小鼠CREB (cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)磷酸化增加，認(rèn)知能力增強(qiáng)。為了探究PDE4B在阿爾茨海默病相關(guān)表型表現(xiàn)中的作用，特別是減少PDE4B基因的活性是否可以預(yù)防阿爾茨海默病的病理并成為一種有用的治療方法，作者在AppNL-G-F敲入小鼠模型中評(píng)估了Pde4bY358C對(duì)神經(jīng)認(rèn)知的作用]，AppNL-G-F敲入小鼠模型等位基因具有人源化的A β肽序列，表現(xiàn)為以年齡依賴的方式存在Aβ肽積累、產(chǎn)生淀粉樣斑塊、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙，而APP沒有非生理性過表達(dá)。
研究人員觀察到，阿爾茨海默病小鼠在迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的記憶沒有受損。利用腦功能成像技術(shù)，研究小組發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病患者一樣，阿爾茨海默病小鼠大腦中主要能量來源葡萄糖的代謝受到了損害。然而，PDE4B基因活性降低的AD小鼠在大腦中顯示出健康的葡萄糖代謝水平。
為了了解其中的機(jī)制，研究人員接下來觀察了大腦中的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠的大腦炎癥增加，就像在阿爾茨海默病患者中看到的那樣，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的炎癥程度較低。與阿爾茨海默病病理相關(guān)的一系列其他蛋白質(zhì)也出現(xiàn)了類似的效果。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，降低PDE4B活性可能是治療阿爾茨海默病的一種有用方法，盡管需要更多的研究來驗(yàn)證靶向該酶的藥物的使用。
來自利茲大學(xué)的首席研究員Steven Clapcote博士說:“在AD小鼠模型中，減少PDE4B酶的活性對(duì)記憶和葡萄糖代謝有深遠(yuǎn)的保護(hù)作用，盡管這些小鼠的大腦中淀粉樣斑塊的數(shù)量沒有減少。”這提出了減少PDE4B活性不僅可以預(yù)防阿爾茨海默病，還可以預(yù)防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認(rèn)知障礙的前景。”
圖2 用Barnes迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估亞形態(tài)PDE4B對(duì)AppNL-G-F小鼠空間記憶的保護(hù)作用
來自蘭開斯特大學(xué)的Neil Dawson博士是這篇論文的合著者之一，他表示:“這些結(jié)果為開發(fā)新的治療方法提供了真正的希望，這將使阿爾茨海默病患者在未來受益。”有趣的是，只要將PDE4B活性降低27%，就能極大地挽救阿爾茨海默病小鼠的記憶、大腦功能和炎癥。下一步是測(cè)試PDE4B抑制藥物是否在AD小鼠模型中具有類似的有益作用，以測(cè)試它們對(duì)阿爾茨海默病的潛在功效。”
這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然組合》雜志《神經(jīng)精神藥理學(xué)》上，并得到了登喜路醫(yī)療信托基金、BBSRC、英國(guó)阿爾茨海默氏癥研究中心和土耳其科學(xué)技術(shù)研究委員會(huì)的支持。
參考資料
[1] Protective effect of PDE4B subtype-specific inhibition in an App knock-in mouse model for Alzheimer's disease
