摘要：人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)ART產(chǎn)生部分耐藥性。
瘧疾是一種蚊子傳播的傳染病，仍然是一個(gè)重大的全球健康威脅。2022年，全球有2.49億人罹患此病，60.8萬(wàn)人死亡。以青蒿素(ART)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法通常被用作患者的一線治療方法，但是它們的有效性正受到威脅，因?yàn)閷?dǎo)致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)ART產(chǎn)生部分耐藥性。
SMART突破性研究確定瘧疾寄生蟲耐藥性背后的機(jī)制
由瘧原蟲引起的瘧疾正在對(duì)以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法產(chǎn)生耐藥性
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種被稱為轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA)修飾的細(xì)胞過程影響了瘧疾寄生蟲產(chǎn)生耐藥性的能力
這一突破性發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員開發(fā)對(duì)抗耐藥性的新藥，以及研究RNA修飾的更好工具
新加坡-麻省理工學(xué)院研究與技術(shù)聯(lián)盟(SMART)跨學(xué)科研究小組(IRG)的研究人員與麻省理工學(xué)院(MIT)、哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心(CUIMC)和新加坡南洋理工大學(xué)(NTU Singapore)合作，發(fā)現(xiàn)了瘧疾寄生蟲通過一種被稱為轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA)修飾的細(xì)胞過程對(duì)抗瘧藥物——特別是青蒿素(ART)產(chǎn)生耐藥性的能力之間的聯(lián)系。tRNA修飾是一種通過改變細(xì)胞內(nèi)的RNA分子，使細(xì)胞迅速對(duì)應(yīng)激作出反應(yīng)的機(jī)制。這一突破性發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)瘧疾寄生蟲如何對(duì)藥物誘導(dǎo)的壓力作出反應(yīng)并產(chǎn)生耐藥性的理解，并為開發(fā)對(duì)抗耐藥性的新藥鋪平了道路。
瘧疾是一種蚊子傳播的疾病，2022年全球有2.49億人感染瘧疾，造成60.8萬(wàn)人死亡。以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，即將抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法衍生物與伴侶藥物結(jié)合起來，是治療無并發(fā)癥瘧疾患者的一線療法。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物化合物有助于在治療的頭三天內(nèi)減少寄生蟲的數(shù)量，而伴侶藥物則可消除剩余的寄生蟲。然而，導(dǎo)致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生部分耐藥性。這種部分耐藥性在東南亞廣泛存在，現(xiàn)在已在非洲發(fā)現(xiàn)。
在科學(xué)雜志《自然微生物學(xué)》上發(fā)表的一篇題為“tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素的耐藥性”的論文中，這組科學(xué)家記錄了這一新的發(fā)現(xiàn)——單個(gè)tRNA(一種參與將遺傳信息從RNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的小RNA分子)的變化為瘧疾寄生蟲提供了克服藥物壓力的能力。這項(xiàng)研究描述了tRNA修飾如何改變寄生蟲對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的反應(yīng)，并通過改變其蛋白質(zhì)表達(dá)譜幫助它在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法誘導(dǎo)的壓力下存活下來，從而使寄生蟲更耐藥?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的部分耐藥性導(dǎo)致在接受以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療后，瘧疾寄生蟲的根除工作出現(xiàn)延誤，使這些療法的效果降低，并容易出現(xiàn)治療失敗。
圖1 tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素的耐藥性
瘧疾對(duì)目前最后一線抗瘧疾藥物青蒿素的耐藥性日益增強(qiáng)，這是一場(chǎng)全球危機(jī)，需要新的戰(zhàn)略和治療方法。這種抗性背后的機(jī)制是復(fù)雜和多方面的，但我們的研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)寄生蟲在致命劑量的青蒿素中存活的能力與特定tRNA修飾的下調(diào)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為對(duì)抗這一日益增長(zhǎng)的全球威脅的新策略鋪平了道路，”該論文的第一作者、CUIMC傳染病部醫(yī)學(xué)助理教授Jennifer L. Small-Saunders說。
這組科學(xué)家利用SMART開發(fā)的先進(jìn)的表轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析技術(shù)，研究了表轉(zhuǎn)錄組學(xué)(細(xì)胞內(nèi)RNA修飾的研究)在影響瘧疾耐藥性中的作用。這包括分離感興趣的RNA, tRNA，并使用質(zhì)譜法識(shí)別存在的不同修飾。他們分離并比較了對(duì)藥物敏感和耐藥的瘧疾寄生蟲，其中一些接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，另一些作為對(duì)照不接受治療。分析揭示了耐藥寄生蟲tRNA修飾的變化，這些修飾與寄生蟲中特定基因翻譯的增加或減少有關(guān)。翻譯過程的改變被發(fā)現(xiàn)是觀察到的耐藥性增加的潛在機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)也擴(kuò)大了我們對(duì)微生物和癌細(xì)胞如何利用RNA修飾的正常功能來阻止藥物和其他治療方法的毒性作用的理解。
圖2 ART-R寄生蟲響應(yīng)ART應(yīng)激而不同地改變其tRNA修飾
“我們的研究首次展示了tRNA修飾如何直接影響寄生蟲對(duì)ART的耐藥性，突出了RNA修飾對(duì)疾病和健康的潛在影響。雖然RNA修飾已經(jīng)存在了幾十年，但它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞過程中的作用是一個(gè)新興領(lǐng)域。我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了RNA修飾對(duì)研究界的重要性，以及tRNA修飾在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面的更廣泛意義，”SMART AMR的聯(lián)合首席研究員、麻省理工學(xué)院教授、該論文的作者之一Peter Dedon說。
“在SMART AMR，我們站在探索傳染病和抗菌素耐藥性的表轉(zhuǎn)錄組學(xué)的最前沿。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)是瘧疾研究的一個(gè)新興領(lǐng)域，在瘧疾寄生蟲如何發(fā)展和應(yīng)對(duì)壓力方面起著至關(guān)重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了耐藥寄生蟲如何利用表轉(zhuǎn)錄組應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制來生存，這對(duì)于理解寄生蟲生物學(xué)尤為重要，”SMART AMR的聯(lián)合首席研究員、新加坡南大大學(xué)分子遺傳學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)教授、該論文的作者之一Peter Preiser補(bǔ)充道。
這項(xiàng)研究為開發(fā)更好的工具來研究RNA修飾及其在耐藥性中的作用奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)為藥物開發(fā)開辟了新的途徑。rna修飾酶，特別是那些與耐藥性有關(guān)的酶，目前還在研究中，它們是開發(fā)新的更有效的藥物和療法的有吸引力的目標(biāo)。通過阻礙寄生蟲操縱這些修飾的能力，可以防止產(chǎn)生耐藥性。SMART AMR的研究人員正在積極尋求發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對(duì)病毒、細(xì)菌、寄生蟲和癌癥中RNA修飾的小分子和生物療法。
該研究由SMART進(jìn)行，并由新加坡國(guó)家研究基金會(huì)(NRF)在其卓越研究和技術(shù)企業(yè)校園(CREATE)計(jì)劃下提供支持。
參考資料
[1] tRNA modification reprogramming contributes to artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
摘要：人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)ART產(chǎn)生部分耐藥性。
瘧疾是一種蚊子傳播的傳染病，仍然是一個(gè)重大的全球健康威脅。2022年，全球有2.49億人罹患此病，60.8萬(wàn)人死亡。以青蒿素(ART)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法通常被用作患者的一線治療方法，但是它們的有效性正受到威脅，因?yàn)閷?dǎo)致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)ART產(chǎn)生部分耐藥性。
SMART突破性研究確定瘧疾寄生蟲耐藥性背后的機(jī)制
由瘧原蟲引起的瘧疾正在對(duì)以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法產(chǎn)生耐藥性
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種被稱為轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA)修飾的細(xì)胞過程影響了瘧疾寄生蟲產(chǎn)生耐藥性的能力
這一突破性發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員開發(fā)對(duì)抗耐藥性的新藥，以及研究RNA修飾的更好工具
新加坡-麻省理工學(xué)院研究與技術(shù)聯(lián)盟(SMART)跨學(xué)科研究小組(IRG)的研究人員與麻省理工學(xué)院(MIT)、哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心(CUIMC)和新加坡南洋理工大學(xué)(NTU Singapore)合作，發(fā)現(xiàn)了瘧疾寄生蟲通過一種被稱為轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA)修飾的細(xì)胞過程對(duì)抗瘧藥物——特別是青蒿素(ART)產(chǎn)生耐藥性的能力之間的聯(lián)系。tRNA修飾是一種通過改變細(xì)胞內(nèi)的RNA分子，使細(xì)胞迅速對(duì)應(yīng)激作出反應(yīng)的機(jī)制。這一突破性發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)瘧疾寄生蟲如何對(duì)藥物誘導(dǎo)的壓力作出反應(yīng)并產(chǎn)生耐藥性的理解，并為開發(fā)對(duì)抗耐藥性的新藥鋪平了道路。
瘧疾是一種蚊子傳播的疾病，2022年全球有2.49億人感染瘧疾，造成60.8萬(wàn)人死亡。以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，即將抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法衍生物與伴侶藥物結(jié)合起來，是治療無并發(fā)癥瘧疾患者的一線療法?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物化合物有助于在治療的頭三天內(nèi)減少寄生蟲的數(shù)量，而伴侶藥物則可消除剩余的寄生蟲。然而，導(dǎo)致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生部分耐藥性。這種部分耐藥性在東南亞廣泛存在，現(xiàn)在已在非洲發(fā)現(xiàn)。
在科學(xué)雜志《自然微生物學(xué)》上發(fā)表的一篇題為“tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素的耐藥性”的論文中，這組科學(xué)家記錄了這一新的發(fā)現(xiàn)——單個(gè)tRNA(一種參與將遺傳信息從RNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的小RNA分子)的變化為瘧疾寄生蟲提供了克服藥物壓力的能力。這項(xiàng)研究描述了tRNA修飾如何改變寄生蟲對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的反應(yīng)，并通過改變其蛋白質(zhì)表達(dá)譜幫助它在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法誘導(dǎo)的壓力下存活下來，從而使寄生蟲更耐藥?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的部分耐藥性導(dǎo)致在接受以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療后，瘧疾寄生蟲的根除工作出現(xiàn)延誤，使這些療法的效果降低，并容易出現(xiàn)治療失敗。
圖1 tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素的耐藥性
瘧疾對(duì)目前最后一線抗瘧疾藥物青蒿素的耐藥性日益增強(qiáng)，這是一場(chǎng)全球危機(jī)，需要新的戰(zhàn)略和治療方法。這種抗性背后的機(jī)制是復(fù)雜和多方面的，但我們的研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)寄生蟲在致命劑量的青蒿素中存活的能力與特定tRNA修飾的下調(diào)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為對(duì)抗這一日益增長(zhǎng)的全球威脅的新策略鋪平了道路，”該論文的第一作者、CUIMC傳染病部醫(yī)學(xué)助理教授Jennifer L. Small-Saunders說。
這組科學(xué)家利用SMART開發(fā)的先進(jìn)的表轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析技術(shù)，研究了表轉(zhuǎn)錄組學(xué)(細(xì)胞內(nèi)RNA修飾的研究)在影響瘧疾耐藥性中的作用。這包括分離感興趣的RNA, tRNA，并使用質(zhì)譜法識(shí)別存在的不同修飾。他們分離并比較了對(duì)藥物敏感和耐藥的瘧疾寄生蟲，其中一些接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，另一些作為對(duì)照不接受治療。分析揭示了耐藥寄生蟲tRNA修飾的變化，這些修飾與寄生蟲中特定基因翻譯的增加或減少有關(guān)。翻譯過程的改變被發(fā)現(xiàn)是觀察到的耐藥性增加的潛在機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)也擴(kuò)大了我們對(duì)微生物和癌細(xì)胞如何利用RNA修飾的正常功能來阻止藥物和其他治療方法的毒性作用的理解。
圖2 ART-R寄生蟲響應(yīng)ART應(yīng)激而不同地改變其tRNA修飾
“我們的研究首次展示了tRNA修飾如何直接影響寄生蟲對(duì)ART的耐藥性，突出了RNA修飾對(duì)疾病和健康的潛在影響。雖然RNA修飾已經(jīng)存在了幾十年，但它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞過程中的作用是一個(gè)新興領(lǐng)域。我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了RNA修飾對(duì)研究界的重要性，以及tRNA修飾在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面的更廣泛意義，”SMART AMR的聯(lián)合首席研究員、麻省理工學(xué)院教授、該論文的作者之一Peter Dedon說。
“在SMART AMR，我們站在探索傳染病和抗菌素耐藥性的表轉(zhuǎn)錄組學(xué)的最前沿。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)是瘧疾研究的一個(gè)新興領(lǐng)域，在瘧疾寄生蟲如何發(fā)展和應(yīng)對(duì)壓力方面起著至關(guān)重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了耐藥寄生蟲如何利用表轉(zhuǎn)錄組應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制來生存，這對(duì)于理解寄生蟲生物學(xué)尤為重要，”SMART AMR的聯(lián)合首席研究員、新加坡南大大學(xué)分子遺傳學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)教授、該論文的作者之一Peter Preiser補(bǔ)充道。
這項(xiàng)研究為開發(fā)更好的工具來研究RNA修飾及其在耐藥性中的作用奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)為藥物開發(fā)開辟了新的途徑。rna修飾酶，特別是那些與耐藥性有關(guān)的酶，目前還在研究中，它們是開發(fā)新的更有效的藥物和療法的有吸引力的目標(biāo)。通過阻礙寄生蟲操縱這些修飾的能力，可以防止產(chǎn)生耐藥性。SMART AMR的研究人員正在積極尋求發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對(duì)病毒、細(xì)菌、寄生蟲和癌癥中RNA修飾的小分子和生物療法。
該研究由SMART進(jìn)行，并由新加坡國(guó)家研究基金會(huì)(NRF)在其卓越研究和技術(shù)企業(yè)校園(CREATE)計(jì)劃下提供支持。
參考資料
[1] tRNA modification reprogramming contributes to artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
