摘要：神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的高度衰弱的疾病。
神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的高度衰弱的疾病。探索這些疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)以及人體如何典型地預(yù)防神經(jīng)變性的研究可以幫助設(shè)計更有效的治療和預(yù)防策略。
蘇黎世大學(xué)和卡羅林斯卡大學(xué)索爾納醫(yī)院的研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一項研究，旨在更好地了解NG2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)在朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性中的作用。朊病毒疾病是一種神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)毒性是由一種叫做朊病毒的蛋白質(zhì)的異常積聚引起的。
研究人員發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上的研究結(jié)果表明，NG2膠質(zhì)細(xì)胞可以防止與朊病毒積累有關(guān)的神經(jīng)毒性和神經(jīng)變性。此外，他們還深入了解了這些細(xì)胞減輕神經(jīng)變性的機(jī)制。
圖1 NLRC5感知NAD+損耗形成泛視小體并驅(qū)動泛視癥和炎癥
“我對NG2膠質(zhì)細(xì)胞的興趣可以追溯到許多年前，當(dāng)時我正在研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制，”該論文的合著者Yingjun Liu告訴Medical Xpress?！拔覀冎?，我們的免疫系統(tǒng)是我們身體抵御感染和疾病的關(guān)鍵衛(wèi)士。然而，它需要嚴(yán)格控制，因為過多的免疫反應(yīng)可能對正常組織有害。”
已知外周器官(即對環(huán)境變化作出反應(yīng)的身體部位)中的特殊細(xì)胞類型有助于在處理入侵病原體或受損組織后快速解決炎癥。
令人驚訝的是，神經(jīng)科學(xué)家還沒有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)類似的特化細(xì)胞，盡管有報道稱神經(jīng)元對神經(jīng)炎癥期間釋放的免疫介質(zhì)敏感。
“我的懷疑是NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能作為這樣一種細(xì)胞類型，因為它們可以像中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的經(jīng)典免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)一樣快速地對免疫刺激做出反應(yīng)，但不釋放促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因子，”Liu說?！俺酥猓缙诘难芯恳呀?jīng)觀察到受各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的患者大腦中NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能發(fā)生變化。然而，它們?nèi)绾斡绊懠膊∵M(jìn)展尚不清楚?！?/div>
識別保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受神經(jīng)毒性的細(xì)胞并不能幫助理解特定神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)。盡管如此，它可以幫助設(shè)計新的治療干預(yù)措施來治愈或預(yù)防這些疾病。
“幾年前，我們開發(fā)了一種方法，可以有效地從培養(yǎng)的腦切片和動物模型的腦組織中消除NG2膠質(zhì)細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞確實在維持健康大腦中的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用，”Liu說。“在目前的研究中，在這些方法的幫助下，我們進(jìn)一步研究了NG2膠質(zhì)細(xì)胞在病理條件下的作用，方法是在朊病毒疾病的背景下操縱它們，這是一組致命的腦部疾病，可以在幾個月內(nèi)殺死病人?！?/div>
Liu和他的同事最近的研究專門探討了NG2膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性朊病毒疾病出現(xiàn)中的作用。朊病毒是自然界中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與大腦中大量存在的一些正常蛋白質(zhì)具有相同的氨基酸序列。這基本上意味著朊病毒和某些“正常”蛋白質(zhì)是由人類基因組中相同的DNA片段編碼的。
“然而，與正常的朊病毒相比，朊病毒在3D中折疊異常，并且有能力將正常的朊病毒轉(zhuǎn)化為病理形式，”Liu解釋說。“事實上，許多腦部疾病，包括阿爾茨海默病等非常常見的疾病，都是由類似的發(fā)病機(jī)制引起的。在我們的實驗中，我們用兩個實驗系統(tǒng)模擬了朊病毒疾病?！?/div>
圖2 朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的激活
在他們的第一個實驗裝置中，Liu和他的同事將在孵化器中保持“活”的大腦切片暴露于朊病毒。幾周內(nèi)，朊病毒引起的病理變化與提取這些培養(yǎng)物的患者大腦中觀察到的變化相似。
“這個系統(tǒng)使我們能夠快速測試科學(xué)假設(shè)和潛在的治療方法，”Liu說。
圖2 朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的激活
在他們的第二個實驗中，研究人員將小鼠暴露于朊病毒中，誘發(fā)了一種模仿人類朊病毒疾病的“疾病”，具有類似的疾病軌跡。這使他們能夠測試他們的假設(shè)，并評估與人類有共同之處的活體哺乳動物的潛在治療方法。
Liu說:“我們從兩個模型系統(tǒng)(即大腦切片和小鼠)中消除了NG2膠質(zhì)細(xì)胞，并將它們與具有完整NG2膠質(zhì)細(xì)胞的模型系統(tǒng)進(jìn)行了比較，以了解疾病相關(guān)過程的演變。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺乏NG2膠質(zhì)細(xì)胞時，疾病過程，特別是暴露于朊病毒后神經(jīng)元的死亡會加速，這表明這些細(xì)胞正在保護(hù)我們免受疾病的侵害?！?/div>
Liu和他的同事們還進(jìn)行了分析，以進(jìn)一步驗證他們的發(fā)現(xiàn)，特別是從組織和小鼠中去除NG2膠質(zhì)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞的移除增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中的免疫細(xì)胞)的生物學(xué)過程，該過程負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種稱為前列腺素E2的脂質(zhì)分子。
Liu說:“至關(guān)重要的是，之前的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2水平在朊病毒疾病患者的大腦中更高，盡管前列腺素E2水平升高與疾病進(jìn)展的相關(guān)性尚不清楚。因此，我們下一步研究了朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞消除后前列腺素E2產(chǎn)生的增強(qiáng)如何與神經(jīng)元死亡的增強(qiáng)有關(guān)?！?/div>
圖1 NLRC5感知NAD+損耗形成泛視小體并驅(qū)動泛視癥和炎癥
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值得注意的是，研究人員觀察到脂質(zhì)分子前列腺素E2可以與神經(jīng)元表面的一種叫做EP4的蛋白質(zhì)結(jié)合。這引發(fā)了一個有毒的信號傳導(dǎo)過程，最終殺死了神經(jīng)元，破壞了大腦的正常功能。
“首先，我們發(fā)現(xiàn)朊病毒疾病中的NG2膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，”Liu說?！叭缓笪覀冞€發(fā)現(xiàn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞作為小膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素E2生物合成的抑制因子。第三，我們發(fā)現(xiàn)大腦中過量的前列腺素E2通過與神經(jīng)元表面的EP4受體結(jié)合，增強(qiáng)了朊病毒對神經(jīng)元的殺傷作用。”
總的來說，該研究小組收集的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了NG2膠質(zhì)細(xì)胞對朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性的保護(hù)作用，因為這些細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)可以抑制前列腺素E2的毒性作用。在未來，他們的工作可能有助于開發(fā)針對朊病毒疾病和其他類似形式的神經(jīng)退行性疾病的新療法。
Liu補(bǔ)充說:“一個有趣但仍未解決的問題是，我們?nèi)绾螌⒛壳把芯康陌l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為最終可能對患者有幫助的東西，例如，通過增強(qiáng)疾病期間大腦中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的有益作用。這將依賴于未來對疾病發(fā)病過程中控制有益NG2膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的分子機(jī)制的深入研究?！?/div>
參考資料
[1] NG2 glia protect against prion neurotoxicity by inhibiting microglia-to-neuron prostaglandin E2 signaling
摘要：神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的高度衰弱的疾病。
神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的高度衰弱的疾病。探索這些疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)以及人體如何典型地預(yù)防神經(jīng)變性的研究可以幫助設(shè)計更有效的治療和預(yù)防策略。
蘇黎世大學(xué)和卡羅林斯卡大學(xué)索爾納醫(yī)院的研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一項研究，旨在更好地了解NG2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)在朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性中的作用。朊病毒疾病是一種神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)毒性是由一種叫做朊病毒的蛋白質(zhì)的異常積聚引起的。
研究人員發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上的研究結(jié)果表明，NG2膠質(zhì)細(xì)胞可以防止與朊病毒積累有關(guān)的神經(jīng)毒性和神經(jīng)變性。此外，他們還深入了解了這些細(xì)胞減輕神經(jīng)變性的機(jī)制。
圖1 NLRC5感知NAD+損耗形成泛視小體并驅(qū)動泛視癥和炎癥
“我對NG2膠質(zhì)細(xì)胞的興趣可以追溯到許多年前，當(dāng)時我正在研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制，”該論文的合著者Yingjun Liu告訴Medical Xpress?！拔覀冎?，我們的免疫系統(tǒng)是我們身體抵御感染和疾病的關(guān)鍵衛(wèi)士。然而，它需要嚴(yán)格控制，因為過多的免疫反應(yīng)可能對正常組織有害?！?/div>
已知外周器官(即對環(huán)境變化作出反應(yīng)的身體部位)中的特殊細(xì)胞類型有助于在處理入侵病原體或受損組織后快速解決炎癥。
令人驚訝的是，神經(jīng)科學(xué)家還沒有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)類似的特化細(xì)胞，盡管有報道稱神經(jīng)元對神經(jīng)炎癥期間釋放的免疫介質(zhì)敏感。
“我的懷疑是NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能作為這樣一種細(xì)胞類型，因為它們可以像中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的經(jīng)典免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)一樣快速地對免疫刺激做出反應(yīng)，但不釋放促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因子，”Liu說。“除此之外，早期的研究已經(jīng)觀察到受各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的患者大腦中NG2膠質(zhì)細(xì)胞可能發(fā)生變化。然而，它們?nèi)绾斡绊懠膊∵M(jìn)展尚不清楚?！?/div>
識別保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受神經(jīng)毒性的細(xì)胞并不能幫助理解特定神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)。盡管如此，它可以幫助設(shè)計新的治療干預(yù)措施來治愈或預(yù)防這些疾病。
“幾年前，我們開發(fā)了一種方法，可以有效地從培養(yǎng)的腦切片和動物模型的腦組織中消除NG2膠質(zhì)細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞確實在維持健康大腦中的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用，”Liu說?！霸谀壳暗难芯恐校谶@些方法的幫助下，我們進(jìn)一步研究了NG2膠質(zhì)細(xì)胞在病理條件下的作用，方法是在朊病毒疾病的背景下操縱它們，這是一組致命的腦部疾病，可以在幾個月內(nèi)殺死病人?！?/div>
圖2 朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的激活
Liu和他的同事最近的研究專門探討了NG2膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性朊病毒疾病出現(xiàn)中的作用。朊病毒是自然界中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與大腦中大量存在的一些正常蛋白質(zhì)具有相同的氨基酸序列。這基本上意味著朊病毒和某些“正常”蛋白質(zhì)是由人類基因組中相同的DNA片段編碼的。
“然而，與正常的朊病毒相比，朊病毒在3D中折疊異常，并且有能力將正常的朊病毒轉(zhuǎn)化為病理形式，”Liu解釋說?！笆聦嵣希S多腦部疾病，包括阿爾茨海默病等非常常見的疾病，都是由類似的發(fā)病機(jī)制引起的。在我們的實驗中，我們用兩個實驗系統(tǒng)模擬了朊病毒疾病。”
在他們的第一個實驗裝置中，Liu和他的同事將在孵化器中保持“活”的大腦切片暴露于朊病毒。幾周內(nèi)，朊病毒引起的病理變化與提取這些培養(yǎng)物的患者大腦中觀察到的變化相似。
“這個系統(tǒng)使我們能夠快速測試科學(xué)假設(shè)和潛在的治療方法，”Liu說。
圖2 朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的激活
在他們的第二個實驗中，研究人員將小鼠暴露于朊病毒中，誘發(fā)了一種模仿人類朊病毒疾病的“疾病”，具有類似的疾病軌跡。這使他們能夠測試他們的假設(shè)，并評估與人類有共同之處的活體哺乳動物的潛在治療方法。
Liu說:“我們從兩個模型系統(tǒng)(即大腦切片和小鼠)中消除了NG2膠質(zhì)細(xì)胞，并將它們與具有完整NG2膠質(zhì)細(xì)胞的模型系統(tǒng)進(jìn)行了比較，以了解疾病相關(guān)過程的演變。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺乏NG2膠質(zhì)細(xì)胞時，疾病過程，特別是暴露于朊病毒后神經(jīng)元的死亡會加速，這表明這些細(xì)胞正在保護(hù)我們免受疾病的侵害?！?/div>
Liu和他的同事們還進(jìn)行了分析，以進(jìn)一步驗證他們的發(fā)現(xiàn)，特別是從組織和小鼠中去除NG2膠質(zhì)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞的移除增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中的免疫細(xì)胞)的生物學(xué)過程，該過程負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種稱為前列腺素E2的脂質(zhì)分子。
Liu說:“至關(guān)重要的是，之前的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2水平在朊病毒疾病患者的大腦中更高，盡管前列腺素E2水平升高與疾病進(jìn)展的相關(guān)性尚不清楚。因此，我們下一步研究了朊病毒疾病模型中NG2膠質(zhì)細(xì)胞消除后前列腺素E2產(chǎn)生的增強(qiáng)如何與神經(jīng)元死亡的增強(qiáng)有關(guān)?！?/div>
值得注意的是，研究人員觀察到脂質(zhì)分子前列腺素E2可以與神經(jīng)元表面的一種叫做EP4的蛋白質(zhì)結(jié)合。這引發(fā)了一個有毒的信號傳導(dǎo)過程，最終殺死了神經(jīng)元，破壞了大腦的正常功能。
“首先，我們發(fā)現(xiàn)朊病毒疾病中的NG2膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，”Liu說?！叭缓笪覀冞€發(fā)現(xiàn)NG2膠質(zhì)細(xì)胞作為小膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素E2生物合成的抑制因子。第三，我們發(fā)現(xiàn)大腦中過量的前列腺素E2通過與神經(jīng)元表面的EP4受體結(jié)合，增強(qiáng)了朊病毒對神經(jīng)元的殺傷作用?！?/div>
總的來說，該研究小組收集的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了NG2膠質(zhì)細(xì)胞對朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性的保護(hù)作用，因為這些細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)可以抑制前列腺素E2的毒性作用。在未來，他們的工作可能有助于開發(fā)針對朊病毒疾病和其他類似形式的神經(jīng)退行性疾病的新療法。
Liu補(bǔ)充說:“一個有趣但仍未解決的問題是，我們?nèi)绾螌⒛壳把芯康陌l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為最終可能對患者有幫助的東西，例如，通過增強(qiáng)疾病期間大腦中NG2膠質(zhì)細(xì)胞的有益作用。這將依賴于未來對疾病發(fā)病過程中控制有益NG2膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的分子機(jī)制的深入研究?！?/div>
參考資料
[1] NG2 glia protect against prion neurotoxicity by inhibiting microglia-to-neuron prostaglandin E2 signaling
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